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Nombre:

Linfoma de células T cutáneo

Frecuencia: Muy rara

Supervivencia: Larga

Sistema o Aparato: Piel

Sistema o Aparato secundario: Sangre/Hematológico

Gráfico:

Imagen:

Información: Roles for chemokines in CTCL pathyphysiology and therapy. Malignant T cells in CTCL have been shown to express a relatively small number of chemokine receptors. Endothelial cells (EC), keratinocytes (KC), and dendritic cells (DC) all produce a variety of chemokines that can regulate the homing (1) of malignant (and normal) T cells via changes in EC adhesion, stimulated chemotaxis toward epidermis, or movement toward activating DC, respectively. DCs produce chemokines that mediate their adhesion to T cells (for example, Pautrier's microabscesses), thus stimulating activation (2) of these T cells. KC- and DC-derived chemokines have the potential to activate prosurvival pathways that diminish the capacity of T cells to undergo apoptosis (3). Therapeutically, chemokine-tagged T cell antigens (4) that are processed by skin DC have the potential to act as vaccines to enhance a host antitumor immunity toward malignant T cells. Chemokine-tagged toxins (5) have the potential to directly induce cell death in malignant T cells bearing appropriate receptors (for example, CCR4).

http://www.nature.com/jid/journal/v129/n5/fig_tab/jid200945f1.html

Los linfomas cutáneos son un grupo heterogéneo de enfermedades, que se distinguen por la proliferación clonal de linfocitos en la piel. Estas alteraciones linfoproliferativas cutáneas pueden manifestarse sólo en la piel o afectarla de forma secundaria. Los linfomas cutáneos pueden originarse en algún nivel de la diferenciación de la célula madre a linfocitos B o T.1

Su incidencia en la población general es de 0.3 a 1/100,000 habitantes. De estos trastornos linfoproliferativos, 65% son linfomas de células T, 25% linfomas B y 10% subtipos mixtos.

No se conoce la etiología de los linfomas cutáneos aunque se consideran tres posibles factores:
Factores genéticos: En el linfoma cutáneo de células T es común encontrar
anormalidades genómicas. Son características típicas las variaciones en el cariotipo: algunas veces el gen TCR, localizado en el cromosoma 7 y 14, está implicado en las anormalidades
cromosómicas,y además se han incrementado las aberraciones en otros cromosomas

Factores ambientales: En las últimas dos décadas se ha sospechado que el linfoma cutáneo de células T, la micosis fungoide y el síndrome de Sézary pueden relacionarse con una infección retroviral, en particular por virus HTLV-1, un retrovirus que infecta a los linfocitos (CD4+). También se ha especulado con la posibilidad de que intervenga el virus de Epstein-Barr

Factores inmunológicos: existe una cierta controversia en lo que se refiere al papel de los linfocitos T CD4+ en la micosis fungoides y el síndrome de Sézary. Los T cooperadores 1 (Th1) y sus clones secretan principalmente IL-2 e interferón gamma (IFN-γ), mientras que los linfocitos cooperadores tipo 2 (Th2) y sus clones producen IL-4, IL-5,
IL-6 y IL-10. Las células Th1 están implicadas en la función inflamatoria mediada por células y en la inducción de la hipersensibilidad retardada; las células Th2 fomentan la producción de anticuerpos, en particular IgE, además de la proliferación de eosinófilos. En el síndrome de Sézary se expresan IL-5 y IL-10, lo que indicaría que las células malignas son del tipo Th2. Sézary. Es posible que el predominio de las células Th2 explique el fenómeno clínico, muy bien conocido, observado en pacientes con síndrome de Sézary y en otros con linfoma cutáneo de células T, con reacción de hipersensibilidad cutánea reducida, hipereosinofilia y alteraciones en las concentraciones séricas de IgG e IgA.

http://www.iqb.es/dermatologia/atlas/linfoma01/linfoma01.htm

Linfomas cutáneos
Los linfomas cutáneos primarios son aquellos procesos linfoproliferativos malignos –de linfocitos T ó B- cuya primera manifestación clínica es la presencia de lesiones cutáneas sin existir enfermedad extracutánea en el momento del diagnóstico, pudiéndose observar afectación ganglionar o visceral en el curso de la enfermedad. La piel es la segunda localización (tras la localización gastrointestinal) en frecuencia de aparición de los linfomas primarios extranodales. A diferencia de los linfomas ganglionares no-Hodgkin que en su mayoría son linfomas B, el 75% de los linfomas primarios son linfomas T, siendo en dos tercios de los casos micosis fungoide o síndrome de Sezary. La incidencia de linfomas cutáneos T presenta un progresivo aumento siendo en la actualidad de 6.4 casos por millon, con una relación ♂:♀ de 1.9. La incidencia aumenta significativamente con la edad, siendo la edad media de diagnóstico los 50 años y es 4 veces más frecuente por encima de los 70 años.

Patogénesis de los linfomas cutáneos

Existen varios mecanismos patogénicos para el desarrollo de linfomas cutáneos que incluyen translocaciones cromosomicas, alteraciones de los genes de supresión tumoral (bcl2), alteraciones inmunológicas y factores externos como infecciones víricas. La piel contiene unas características idóneas para el desarrollo de linfomas, se calcula que la piel normal contiene aproximadamente 1 millón de células T por centímetro cúbico, consecuentemente la piel es un órgano linfoide importante ya que contiene eldoble de células T que la sangre periférica. La piel, al igual que el ganglio linfático tiene varios compartimentos en las cuales se distribuyen los linfocitos T y B. Por lo general los linfocitos T se distribuyen preferentemente en la epidermis, dermis papilar, plexo vascular superficial, perianexialmente y en la porción profunda del tejido graso subcutáneo (en el ganglio se distribuyen en la región paracortical y médula). Los linfocitos B se encuentran en la dermis media y profunda, plexo vascular profundo y tejido graso (en el ganglio se distribuyen en el cortex y médula), esta compartimentación está acompañada de un patrón de secreción de citocinas característica. Esta distribución de las subpoblaciones linfocitarias confiere un patrón histológico para las diferentes formas de linfomas cutáneos primarios así los linfomas cutáneos tipo micosis fungoide presentan un patrón histológico epidermotropo mientras que los linfomas B y T no micosis fungoide presentan un patrón difuso sin epidermotropismo o perivascular.

Diagnostico de los linfomas cutáneos primarios

La realización del diagnóstico de linfoma cutáneo exige un abanico amplio de estudios clínicos y patológicos para clasificar de forma correcta a los enfermos. Estos estudios incluyen examenes clínicos, radiológicos, histológicos y estudios moleculares. Los pacientes con sospecha de linfoma cutáneo primario deben someterse a un examen clínico completo incluyendo estudios radiológicos toráco-abdominales (Rx torax, TAC toraco-abdominal) y examen de médula ósea, todos ellos en relación con el diagnóstico de sospecha . Los estudios histológicos deben incluir el estudio de hematoxilina eosina, PAS y Giemsa. Deben realizarse asimismo estudios inmunohistoquimicos con anticuerpos contra antígenos característicos de las diferentes subpoblaciones celulares de los linfocitos, macrófagos, células interdigitantes y dendríticas. Los análisis de reordenamiento genético mediante técnicas de Southern blot y de PCR (PCR/DGGE) de los genes del receptor de células T (TCR) y de inmunoglobulinas son técnicas útiles en el estudio de los linfomas cutáneos dado que pueden aporta datos sobre la presencia de clonas de linfocitos.

Clasificación de los linfomas cutáneos

Existen diversas formas de clasificar los linfomas, recientemente se ha ha llegado a un consenso de clasificación que agrupa la clasificación de la OMS y EORTC (blood 2005) que sustituye a las previas e independientes de la OMS y EORTC .

Linfomas cutáneos de células T

Micosis Fungoides

Es la forma más frecuente de linfoma cutáneo primario, se trata de un linfoma cutáneo de células T, frecuentemente epidermotropo que se caracteriza por una proliferación de linfocitos T de pequeño o mediano calibre con nucleo cerebriforme. Fue inicialmente descrita en 1806 por Alibert recibiendo su nombre del aspecto fungoide de las lesiones tumorales cutáneas. Tiene una incidencia de 0,29 casos /100.000 habitantes y año, con un pico de edad entre los 55 y 60 años. Las manifestaciones clínicas son muy varibles desde lesiones únicas hasta la eritrodermia.

La presentación más clásica es el desarrollo de máculas y placas, bien delimitadas, eritematosas, con descamación variable con predilección por localizarse en las nalgas y otras áreas protegidas de la luz solar. Las lesiones pueden progresar hacia la formación de placas y tumores. En muchas ocasiones las lesiones son poiquilodérmicas con presencia de atrófia epidérmica, telangiectasias y áreas moteadas de hiper e hipopigmentación.

Fases clínicas de la micosis fungoide
Mácula Lesión seca, elevación de tamaño variable sin induración ni elevación significativo con cambios pigmentarios , escamas y costras
Placa Lesión indurada y elevada de tamaño variable con cambios pigmentarios
Tumor Lesión nodular, sólida de >1 cm o ulcerada con evidencias de crecimiento exofitico
Eritrodermia Confluencia de lesiones eritematosas cubriendo >80% de la superficie cutánea
MF eritrodermica Eritrodermia sin evidencia clínica de afectación hematológica
Síndrome de Sezary Eritrodermia con afectación hematológica evidente

Formas clínicas de Micosis fungoide: La micosis fungoide tiene un curso clínico indolente con una progresión lenta a lo largo de los años y a veces décadas en que las lesiones pasa de un estadio macular o eczematoso a el desarrollo de placas y tumores.

Estadio Macular o eczematoso: Se caracteriza por maculas eritematosas de tamaño variable, cubiertas de escamas finas y pequeñas, generalmente muy pruriginosas. Existe una forma denominada “digitata” en la cual las lesiones adoptan la morfología de la huella digital.
Estadio en placas: se caracteriza por lesiones cutáneas sobreelevadas, infiltradas, eritemato-descamativas, con frecuencia asociadas en periferia se observan lesiones maculares o eczematosas.
Estadio tumoral: consiste en la presencia de lesiones cutáneas de mayor tamaño, eritematosas, azuladas, infiltradas, con frecuencia ulceradas, asociadas a otras lesiones clínicas (maculares y en placas). Su presencia indica un peor pronóstico

Estudios de laboratorio

Histología: Los hallazgos histológicos de la micosis fungoide consisten en la presencia de un infiltrado linfoide en dermis papilar con distribuido en banda y/o afectando a la unión dermo-epidérmica, existiendo presencia de células linfoides en la epidermis sin acompañarse de espongiosis. El infiltrado linfoide está constituido por células de núcleo hipercromático, irregular y convoluto (cerebriforme). Cuando se observa dentro de la epidermis las células con frecuencia están rodeadas de un halo claro y suelen ser de mayor tamaño que las observadas en la dermis. Ocasionalmente pueden observarse colecciones intraepidermicas de células linfoides que se conocen como microabscesos de Pautrier y son característicos de los linfomas cutáneos de células T y reflejan la interacción entre las células de Langerhans y los linfocitos T neoplásicos. En los linfomas cutáneos de células T, las células de linfoma tienen predilección por la epidermis y eso es debido a la interacción-mediada por el patrón de secreción de citocinas y por la presencia de los diferentes receptores en la superficie celular-entre las células del linfoma y tanto con las células de los endotelios capilares de la dermis así como con las células de Langerhans alrededor de las cuales las células del linfoma se agrupan formando los microabscesos que son visibles histológicamente.

Inmunofenotipo: El inmunofenotipo de la micosis fungoide muestra que se trata de un linfoma T periférico constituido por células T (CD3+), helper o cooperadoras (CD4+,CD8- (ocasionalmente pueden ser CD4-CD8+)), de memoria (CD45Ro+) que pertenecen al tejido linfoide asociado a la piel (SALT, CLA+) y que ademas suelen ser CD7-neg.

Genética: con la técnica de PCR/DGGE es posible demostrar la clonalidad en hasta el 90% de los casos de linfoma cutáneo de células T

Pronóstico y estadiaje de la micosis fungoide: La extensión de la enfermedad puede ser variable así como la afectación visceral, siendo útil la clasificación TNM para el estadiaje de los pacientes con micosis fungoide (y TNM para linfomas cutáneos no micosis fungoide). De cara a comprender la clinica, evolución y planificar el tratamiento de la micosis fungoide es necesario entender el origen y el comportamiento de las células T en esta enfermedad.

La micosis fungoide si bien es un linfoma presenta en los estadios iniciales tiene un buen pronóstico y la evolución a estadios en placa o tumoral es impredecible. Los estadios cutáneos iniciales (T1) tienen una superivencia superior a los 30 años, falleciendo los pacientes por otras causas. Cuando la afectación es únicamente cutánea, se obtienen buenas respuestas con tratamientos que pueden incluir la aplicación de corticoides tópicos, fototerapia con UVB o PUVA de forma aislada o asociada a interferon alfa 2a. Dado que los linfocitos T neoplásicos son radiosensibles, la utilización de la irradiación corporal total de toda la superficie cutánea es muy útil en las fases iniciales de la enfermedad con respuestas superiores al 90%. En pacientes con enfermedad avanzada es necesario realizar una aproximación terapéutica multidisciplinar con tratamientos dirigidos a la piel, tratamientos modificadores dela respuesta biológica y ocasionalmente radioterapia.

Opciones terapéuticas en los linfoma cutáneos de células T

Tratamiento local


Tratamiento sistémico

Corticoides topicos de alta potencia

PUVA/UVB/helioterapia

Bexaroteno

Mostaza nitrogenada

Radioterapia


PUVA + Interferon alfa2b

Metotrexate

Clorambucil/ciclofosfamida

Bexaroteno

Poliquimioterapia

Transformación a linfoma cutáneo de célula grande: En las fases avanzadas de la MF, los pacientes pueden desarrollar lesiones tumorales con presencia de células grandes, la transformación a linfoma de célula grande se considera cuando las células grandes suponen más del 25% de las presentes en el infiltrado y su presencia implica un más pronóstico

Síndrome de Sezary: Es una variante rara de linfoma cutáneo de células T, caracterizado por la eritrodermia muy pruriginosa asociada a linfadenopatía generalizada y la presencia en piel, ganglios y sangre periférica de linfocitos T atípicos (Células de Sezary). El síndrome de Sezary se considera la forma leucémica y eritrodérmica de la micosis fungoide. Afecta a personas ancianas de ambos sexos y se caracteriza por el desarrollo de una eritrodermia generalizada con descamación fina y muy pruriginosa, que puede cursar con hiperpigmentación cutánea. Es frecuente la asociación a hiperqueratosis palmo-plantar y onicodistrofia. La presencia de linfadenopatía generalizada es constante y el estudio histológico de los ganglios linfáticos suele ser positivo y específico. Los hallazgos histológicos del síndrome de Sezary son similares a los de la MF, con presencia de un infiltrado denso, en banda, en dermis papilar, que por lo general muestra menor tendencia al epidermotropismo. El estudio inmunofenotípico muestra la presencia de linfocitos T, con predominio de T cooperadores (CD3+ CD4+, CD8-). La mayoría de los casos muestra reagrupación clonal del receptor de linfocitos T (TCR) en la sangre periférica, que se considera un criterio diagnóstico del síndrome de Sezary. El diagnóstico de Síndrome de Sezary se basa en la presencia de una o más de los siguientes hallazgos: recuento del número de células de Sezary en sangre periférica de más de 1000/mm3; demostración de una población clonal de linfocitos T; y el aumento en la relación de CD4/CD8 > 10 en sangre periférica se considera diagnóstica y es útil para establecer el diagnóstico diferencial con otras causas de eritrodermia. El pronóstico es generalmente malo con una supervivencia media de entre 2 y 4 años. El tratamiento es por lo general poco satisfactorio, se obtienen resultados con PUVA solo o asociado a Interferon alfa, o clorambucil y prednisona.

http://www.uv.es/derma/CLindex/CLlinfomas/CLlinfomas.htm

Fármacos indicados:

Vorinostat
Hidralazina-Valproato de magnesio
Bexaroteno
Isotretinoína
Denileukin diftitox

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