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Tipo: Marcadores Diagnósticos

Diagnóstico oncológico mediante marcadores biológicos y como base de futuros tratamientos.

Categoría:

Diana:

Nombre:

ADN satélite y BRCA1

Comercial:

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología:

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Fórmula:

Gráfico:

Información: Se las denomina secuencias repetitivas en tándem en número variable (VNTR por las iniciales en inglés) o ADN satélite. El ADN satélite está constituido por secuencias cortas mayormente no codificantes que se repiten en tándem, es decir, de manera continua, un cierto número de veces, en una determinada zona del ADN. Estos fragmentos se clasifican acorde a la cantidad de pares de bases (pb) que forman la unidad de repetición como satélites, minisatélites y microsatélites (>100 pb, entre 10-100 pb y entre 2-6 pb, respectivamente). Cada uno tiene utilidad en distintos estudios, por ejemplo: los satélites sirven para diferenciar especies; los minisatélites son los elementos más polimórficos en el genoma humano, por lo cual se los utiliza en la identificación de personas; y los microsatélites son muy comunes en las especies vegetales, insectos y vertebrados. Para que puedan ser utilizadas en la identificación de individuos o especies se debe conocer previamente el tamaño de las unidades de repetición y su secuencia. Por eso, las técnicas de identificación basadas en ADN satélite requieren de un cierto conocimiento previo del genoma de la especie en estudio. En general, este tipo de ADN muestra una variabilidad excepcional entre individuos, particularmente en lo que respecta al número de repeticiones en cada lugar o locus, y esto es importante para la identificación.


http://www.porquebiotecnologia.com.ar/educacion/cuaderno/ec_69.asp?cuaderno=69


A mediados de los años 1990’s, se hizo un notable descubrimiento dentro del campo de la oncología. Resulta que aquellas mutaciones que inactivaban el gen de la proteína BRCA1, estaban relacionados con la predisposición a desarrollar cáncer de ovario y/o mama. Pese a su importancia, nadie sabía a ciencia cierta qué función específica cumplía este supresor tumoral. Un artículo publicado hoy en Nature revela que BRCA1 mantiene el ADN condesando previniendo la transcripción de unas secuencias repetitivas que son las responsables del desarrollo del cáncer.
Nuestro ADN es tan largo que si lográramos estirarlo alcanzaría una longitud de dos metros. Entonces, para que pueda entrar en el pequeño tamaño del núcleo celular debe enrollarse y empaquetarse sobre sí mismo —condensación del ADN— con la ayuda de proteínas conocidas como histonas. Sin embargo, para que los genes puedan expresarse, el ADN no debe estar muy enrollado para facilitar el acceso de la proteína encargada de transcribir la información genética de ADN a ARN. Estas regiones donde el ADN se encuentra poco condensado es conocida como la eucromatina; mientras que las regiones donde el ADN se encuentra más condensado es conocida como heterocromatina.

La heterocromatina, por lo general, es una región inactiva del genoma (no llega a expresarse) y está conformada por secuencias de nucleótidos repetidas en tándem (conocidas como ADN satélite), siendo en los telómeros y los centrómeros las regiones más condensadas de todo el genoma. La heterocromatina se puede identificar fácilmente usando un tinte conocido como DAPI. Aquellas regiones del núcleo que se tiñen fuertemente de color azul evidenciarán la presencia de la heterocromatina.

Al usar este tinte para analizar la distribución del ADN en el núcleo de células mutantes para la proteína BRCA1, Zhu y sus colaboradores observaron que había una reducción significativa en el número de regiones heterocromáticas. Esto indicaría que, de alguna manera, la ausencia de la proteína BRCA1 afectaba la organización y estructura de la heterocromatina. Además, los investigadores observaron que este efecto se daba cerca a los centrómeros.

Entonces, si la heterocromatina pericéntrica está estructuralmente desorganizaba, esto quiere decir que se encontraba menos condensada, facilitando así su expresión. Para corroborar esta hipótesis Zhu et al. analizaron los niveles de expresión del ADN satélite que se encontraba flanqueando al centrómero y encontraron que estos se habían elevado considerablemente en las células con el BRCA1 mutado con respecto a las células sanas.

Pero, ¿cuál es la relación de la BRCA1 con la heterocromatina?. Los investigadores observaron que la BRCA1 tiene la capacidad de ubiquitinar —añadir una molécula de ubiquitina (Ub)— a una histona conocida como H2A gracias a su actividad E3-ligasa. Esta histona H2A-Ub se acumula en el ADN satélite pericéntrico y es la responsable de formar la heterocromatina súper condensada. Entonces, cuando el ADN satélite está condensado gracias a la H2A-Ub, no llega a expresarse (es silenciado). Estos resultados fueron demostrados cuando suprimieron la expresión del ADN satélite en células BRCA1— mutantes simplemente administrándoles directamente la histona ubiquitinada.



¿Y qué tiene que ver el ADN satélite con el desarrollo del cáncer?. Resulta que la expresión de este ADN repetitivo está relacionado con una serie de factores que desencadenan en un cáncer ya que dañan espontáneamente el ADN, afectan la recombinación homóloga generando aberraciones cromosómicas, detienen el crecimiento celular, genera malas distribuciones cromosómicas a las células hijas en la división celular provocando aneuploidías e inestabilidad genómica, etc. Así que la inactivación de la BRCA1 debido a mutaciones generará todos estos problemas.

Si bien todos estos resultados fueron obtenidos a partir de cultivos celulares de humanos y ratones, Zhu et al. demostraron que lo mismo ocurría in vivo. Al analizar a ocho individuos con la proteína BRCA1 mutada observaron que dos secuencias de ADN satélites pericéntricas conocidas como SATa y CFXr se sobre-expresaban, demostrando así la validez de los resultados en humanos. Los investigadores también demostraron que BRCA1 tiene la capacidad de reparar el ADN dañado a través de mecanismos de recombinación homóloga y para ello no requiere de la actividad E3-ligasa.


http://www.biounalm.com/2011/09/la-brca1-suprime-los-tumores.html



Investigadores del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts (EE UU) han descubierto que determinadas secuencias de ADN, conocidas como “repeticiones por satélite”, experimentan una sobreexpresión masiva cuando aparecen tumores. La investigación de este fenómeno supone un paso importante en el mejor diagnóstico y conocimiento del cáncer.

“Las repeticiones por satélite conforman una gran parte de nuestro genoma, pero se pensaba que eran inactivas”, explica David Ting, investigador del Centro Oncológico de Massachusetts y coautor del artículo. Sin embargo, esta investigación, desarrollada con nuevas técnicas de secuenciación, muestra que estas regiones son muy activas en el cáncer.

Los investigadores han descubierto que esta sobreexpresión de las repeticiones por satélite comienza pronto en el desarrollo del tumor, por lo que resulta fundamental para lograr una detección temprana en el paciente. Para llevar a cabo el estudio, los investigadores han utilizado un sistema digital de análisis de expresión de genes denominado “secuenciación de una sola molécula de próxima generación”.

Gracias a este sistema pudieron comprobar, en un cáncer pancreático de ratón, que el ADN satélite se expresaba en niveles que superaban 100 veces los valores que registraba en tejidos normales. Por otro lado, al analizar muestras de cáncer epitelial (el tipo más común de tumor) se comprobó que tanto en tumores de colon y de pulmón de ratón se repetían los mismos niveles.

“Nuestra esperanza es que esta anomalía (hasta ahora desconocida) sirva como marcador biológico en el diagnóstico del cáncer y arroje luz sobre los mecanismos mediante los cuales se desarrolla el tumor”, añade Daniel Haber, director del Centro Oncológico y autor principal.

El estudio en células cancerígenas humanas obtuvo resultados similares en la mayoría de los cánceres estudiados, que incluyen los tumores de páncreas, pulmón y próstata. Si se confirmara en los ensayos clínicos prospectivos, “la expresión del ARN satélite puede proporcionar un biomarcador nuevo y altamente específico relacionado con varios tipos de cánceres epiteliales”, concluye Ting.

http://www.medisur.sld.cu/index.php/medisur/announcement/view/7238

http://www.sciencemag.org/content/early/2011/01/12/science.1200801

http://www.elmundo.es/salud/Snumeros/96/S213/S213investigacionB.html

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