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Tipo: Inmunoterapias

En este grupo se incluyen todos aquellos medicamentos capaces de estimular el sistema inmune del propio paciente para que éste sea capaz de reconocer y combatir las células enfermas. Algunos expertos los consideran una forma diferente de tratamiento al margen de la quimioterapia. La primera evidencia de 'inmunoterapia' data de finales del siglo XIX, en 1892, cuando William Cloey, un cirujano neoyorquino apreció una regresión espontánea del sarcoma entre aquellos de sus pacientes que habían padecido previamente una infección bacteriana.

Categoría: Inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina

Estas proteínas inhibidoras de las CDKs están implicadas en la parada del ciclo celular en respuesta a varias señales antiproliferativas, como pueden ser la privación de factores de crecimiento, citoquinas, daño en el ADN, etc. En células animales se dividen en dos familias: la CIP/KIP y la INK4, que difieren en estructura, mecanismo de acción y especificidad (25).

La familia CIP/KIP incluye tres proteínas estructuralmente relacionadas entre sí: p21, p27 y p57, y presenta una especificidad más amplia que la familia INK4, ya que sus miembros interactúan e inhiben la actividad quinasa de los complejos CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D, CDK2/ciclina A y CDK1/ciclina B (25).

La p21 bloquea el ciclo celular en la transición G1/S, uniéndose a los complejos CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E, responsables de dicha transición. Esta parada del ciclo celular permite a la célula reparar el ADN dañado antes de replicarse. Cuando se daña el ADN, se provoca un incremento de la concentración y de la actividad de la proteína p53. Cuando se activa p53 se estimula la traducción de p21 (25,26).

La p27 regula señales inhibidoras del crecimiento y la inhibición por contacto (26).

La p57, a diferencia de la expresión ubicua de las proteínas p21 y p27, tiene una ruta de expresión tejido-específica, lo que sugiere un papel especializado en el control del ciclo celular (26).

La familia INK4 incluye cinco proteínas: p14, p15, p16, p18 y p19. A diferencia de las proteínas de la familia CIP/KIP, que se unen a complejos CDK/ciclina, la familia INK4 se une sólo a CDK en el sitio de unión de las ciclinas e inhiben específicamente CDK4 y CDK6, implicadas en el control de la fase G1 (26) (Figs. 3a-b).


Aparte de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, existen otros reguladores negativos del ciclo celular que son los formados por los productos de los genes supresores de tumores p53 y Rb que pueden interactuar y modular las actividades de los complejos CDK/ciclina (27).

- Puntos de Control

Existen tres puntos de control, o checkpoints, que verifican el correcto desarrollo del ciclo celular en sus diferentes fases. Estos puntos de control se pueden englobar de la siguiente manera (Fig. 8):
-
Punto de control de ADN no replicado, localizado en la entrada de fase M. Actúa inhibiendo a Cdc25, que es un activador de la CDK1/Ciclina A-B (28).
-
Punto de control de la separación de cromosomas al final de la mitosis, localizado en la metafase, que comprueba el alineamiento correcto de los cromosomas en el huso mitótico antes de permitir que tenga lugar la mitosis propiamente dicha. En el caso de que este alineamiento fuera incorrecto, se impediría la degradación de la ciclina B por ubiquitinación (29).
-
Puntos de control del daño del ADN, localizados en G1, S y G2. El daño celular activa a p53, proteína implicada en la reparación del ADN, que detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21, y, en caso de que todo falle, induce la apoptosis (30).

http://www.biocancer.com/journal/1220/42-regulacion-negativa-del-ciclo-celular

Categoría 2: Anticuerpos monoclonales

Cada anticuerpo monoclonal es específico de un antígeno concreto.9 Los anticuerpos que se han obtenido completamente en ratones se denominan con el sufijo "-momab" (Muromomab, OKT3), si son quiméricos ratón-humano con el sufijo "-ximab", si son humanizados, con el sufijo "-zumab", si son humanos "-mumab" y si son proteínas de fusión "-cept" (como Etanercept, SR-TNF-FCIg).

Fuente: Wikipedia

***

Las citocinas son productos liberados por una célula que ejerce actividad biológica sobre otras células o sobre sí misma y son producidos en respuesta a varios estímulos endógenos o exógenos.

http://es.wikipedia.org/wiki/Citocina

Destacamos:

* Anticuerpos monoclonales, cuya aplicación depende de la existencia de antígenos asociados a células tumorales. Pueden ser útiles como elementos efectores contra células tumorales, como vectores selectivos de fármacos citotóxicos contra células específicas y como agentes inmunomoduladores o reguladores del crecimiento.

http://inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=79:citocinas-y-quimiocinas&catid=43:citocinasquimiocinas&Itemid=126

http://www.cancer.net/patient/Cancer.Net+En+Espa%C3%B1ol/Todo+sobre+el+c%C3%A1ncer/Tipos+de+tratamiento/Qu%C3%A9+es+la+inmunoterapia

http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/pdf/121/121v31n6a13118885pdf001.pdf

http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo_monoclonal

Los investigadores están evaluando la efectividad de ciertos anticuerpos producidos en el laboratorio llamados anticuerpos monoclonales (MOAB o MoAB). Un solo tipo de células produce estos anticuerpos, los cuales son específicos a un antígeno en particular. Los investigadores están examinando formas de crear anticuerpos monoclonales específicos a antígenos que se encuentran en la superficie de varias células cancerosas.

Para crear anticuerpos monoclonales, los científicos primero inyectan células cancerosas humanas en ratones para que sus sistemas inmunitarios produzcan anticuerpos contra estas células cancerosas. Los científicos recogen las células plasmáticas de ratón que producen anticuerpos y las unen con células que han crecido en el laboratorio para crear células “híbridas” llamadas hibridomas. Las hibridomas pueden producir indefinidamente grandes cantidades de estos anticuerpos puros o MOABs.

Los anticuerpos monoclonales pueden usarse para el tratamiento del cáncer en diversas formas:

Los anticuerpos monoclonales que reaccionan con tipos específicos de cáncer pueden mejorar la respuesta inmunitaria del paciente al cáncer.
Los anticuerpos monoclonales pueden programarse para que actúen contra los factores de crecimiento de las células y así dificultar el crecimiento de las células cancerosas.
Los anticuerpos monoclonales pueden enlazarse con fármacos anticancerosos, con radioisótopos (sustancias radiactivas), con modificadores de la respuesta biológica o con otras toxinas. Cuando los anticuerpos se enganchan a las células cancerosas, ellos entregan estos venenos directamente al tumor y así ayudan a destruirlo.

Los MOAB que llevan radioisótopos pueden también resultar útiles para diagnosticar algunos cánceres, como el colorrectal, el ovárico y el de próstata.

El Rituxan® (rituximab) y la Herceptina® (trastuzumab) son ejemplos de anticuerpos monoclonales que han sido aprobados por la FDA. El Rituxan se usa para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. La Herceptina se utiliza para tratar cáncer de seno metastático en pacientes con tumores que producen cantidades excesivas de una proteína llamada HER2. Los investigadores están probando los anticuerpos monoclonales en estudios clínicos para tratar el linfoma, la leucemia, el melanoma y el cáncer.

http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojas-informativas/tratamiento/terapias-biologicas-respuestas

Diana:

Nombre:

Anticuerpos anti-CDK4

Comercial:

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Anticuerpo Monoclonal

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Regulation of cell cycle checkpoint control. Mitogenic signals converge at the level of cyclin D1 upregulation and CDK4/6 association, localization, and kinase activity. CDK4/6 phosphorylates and inactivates RB tumor suppressor proteins, leading to dissociation of E2F transcription factors and transcriptional regulation of genes important for G1/S transition and cell cycle progression through the restriction point (lightning bolt).

http://erc.endocrinology-journals.org/content/18/4/C19/F1.expansion.html




Although p21 and p27 are constituents of cyclin D–cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) or CDK6 complexes, cyclin D1 can bind p21 or p27 independently of CDK4 or CDK6 binding, leading to effects on migration71 and the DNA damage response45, respectively. It also has effects on the DNA damage response through interactions with RAD51 and BRCA2 (REF. 44). Cyclin D1 regulates cell proliferation, cell growth and differentiation by binding representatives of several transcription factor families. These include nuclear hormone receptor family members (oestrogen receptor-α (ERα), androgen receptor (AR) and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ)) and their co-activators (SRC1, GRIP1 and AIB1), BMYB and the MYB-related transcription factor DMP1, as well as the helix–loop–helix transcription factors neurogenic differentiation factor 1 (NEUROD1), MYOD and C/EBPβ (reviewed in REFS 29,33,34). In addition, cyclin D1 binds chromatin-modifying enzymes, including histone acetyltransferases (HATs) such as P/CAF30, p300/CBP31 and histone deacetylases (HDACs)32. More general effects on transcription can also result from cyclin D1 binding to TAFII250 (also known as TAF1)177, a subunit of the basal transcriptional machinery. STAT3, signal transducer and activator of transcription 3.

http://www.nature.com/nrc/journal/v11/n8/fig_tab/nrc3090_F2.html

Induciendo el “envejecimiento” de los tumores

Un artículo científico publicado en el último número de la revista Cancer Cell por el grupo que dirige Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ofrece un excelente ejemplo de una de las nuevas vías terapéuticas que recientemente se han abierto en el tratamiento del cáncer, explotando el proceso de senescencia celular.

La estrategia consiste en inducir la senescencia celular de las células tumorales, consiguiendo así frenar de manera irreversible su proliferación. En una entrada anterior de este mismo blog tuvimos ocasión de explicar cuál es la función anti-tumoral del proceso de senescencia tumoral (ver “La senescencia celular nos protege frente al cáncer”). Desde su descripción como un proceso fisiológico de defensa natural frente a los inicios tumorales en el año 2005 (en cuatro artículos aparecidos en la revista Nature), la posibilidad de manipular esta vía como estrategia frente al crecimiento tumoral ha estado presente en la mente de muchos grupos de investigación.

Tinción de senescencia (azul) en tumor benigno de pulmón

Diversos laboratorios demostraron ya anteriormente que atacar el oncogén que dirige el proceso tumoral puede resultar efectivo induciendo senescencia celular. De modo similar, reactivando genes supresores de tumores (genes que median mecanismos de defensa anti-tumoral y que frecuentemente se encuentran silenciados o eliminados en tumores) se observó la efectividad de la senescencia celular controlando la progresión tumoral.

Una tercera vía, que también ha comenzado a ser explorada, consiste en lo que se denomina “letalidad sintética”. Eliminar una actividad que no es la iniciadora del proceso tumoral, pero de la cual depende de manera crítica la célula tumoral para su proliferación o supervivencia. Idealmente además, esta actividad debería ser selectivamente imprescindible para el crecimiento tumoral y no para el de la célula normal sana.

La investigación se ha realizado en modelos de ratón

El grupo de Mariano Barbacid trabaja de manera histórica con la familia de oncogenes Ras, habiendo sido el descubridor del primer oncogén humano, H-Ras, en 1982. A su regreso a España para dirigir el CNIO, inició proyectos de investigación que pretendían recrear en modelos animales el proceso de inducción oncogénica que se da en los pacientes de cáncer tras la activación de oncogenes. Uno de dichos modelos es el ratón knockin (ratón al que se le sustituye el locus endógeno por uno modificado) que expresa una variante oncogénica de K-Ras, un oncogén que se encuentra mutado en el 25% de los adenocarcinomas de pulmón humano. Los ratones knockin de K-Ras desarrollan también tumores de pulmón y representan una oportunidad perfecta para estudiar en mayor detalle el proceso tumoral y ensayar posibles vías terapéuticas.

Una de estas estrategias de intervención terapéutica consistió en estudiar la dependencia de los tumores originados por la mutación de K-Ras, de la actividad enzimática de CDK4, una kinasa implicada en el avance del ciclo celular y, por tanto, de la proliferación. Para ello, el grupo de Barbacid cruzó estos ratones con activación de K-Ras con otros generados previamente en su laboratorio y en los que se puede inducir la eliminación específica del gen que codifica CDK4. La falta de CDK4 tiene efectos moderados. La descripción que de ellos realizó previamente el grupo de Barbacid había identificado únicamente un defecto en la producción de insulina por parte de las células beta del páncreas y esterilidad de las hembras.

Seguimiento por imagen molecular de los pulmones de los ratones

Cuando se activa K-Ras oncogénico y simultáneamente se elimina CDK4, los investigadores observaron cómo las células que portan la mutación oncogénica permanecen paradas, sin proliferar, y por tanto no dan lugar a tumores. Las células permanecen en ese estado, como congeladas, durante todo el tiempo que fueron seguidas, lo que llevó a los investigadores a plantearse la posibilidad de que se estuviese induciendo el proceso de senescencia celular, caracterizado precisamente por esa parada proliferativa irreversible. Cuando se examinaron con detalle los pulmones de estos animales, se pudo comprobar que, efectivamente, la activación de K-Ras con eliminación simultánea de CDK4 conduce a senescencia celular de manera inmediata.

Cabe destacar que la eliminación de CDK4 no causa ningún problema en las células normales del pulmón, lo cual representa, como decíamos al inicio, un excelente ejemplo de “letalidad sintética”, aprovechando la dependencia de la célula tumoral de una actividad enzimática para atacar al tumor sin dañar a las células sanas.

Los mismos principios fueron también validados empleando líneas celulares en cultivo derivadas de adenocarcinomas de pulmón humanos que portan mutaciones activadoras en el oncogén K-Ras, demostrando la relevancia de las observaciones en ratón. Más aún, empleando un inhibidor sintético específico de CDK4 y desarrollado por la empresa farmacéutica Pfizer, se consiguieron resultados similares, aunque no tan espectaculares como los observados en ratón, algo no sorprendente si tenemos en cuenta la potencia de la manipulación genética frente al efecto de un fármaco.

Imagen del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

No obstante cabe resaltar la sensata prudencia del Dr Barbacid frente a la habitual ligereza con que se trata la información científica en la prensa, cuando deja claro que “estos resultados representan tan solo una indicación de un fenómeno biológico no predecible con los conocimientos existentes, pero en ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón por muy sofisticado que sean los modelos murinos en los que se han llevado a cabo estas investigaciones“. No obstante, en colaboración con el Dr Manuel Hidalgo, jefe de la unidad de Investigación Clínica del mismo centro, se iniciarán próximamente ensayos clínicos con pacientes para evaluar la eficacia de esta estrategia de inhibición de CDK4 en tumores de pulmón con mutación en K-Ras.

Para terminar, habría que resaltar dos aspectos importantes derivados de esta investigación. El primero, más específico, sería la efectividad en el tratamiento anti-tumoral de la inducción de senescencia celular. Este tipo de resultados son prometedores puesto que aportan toda una nueva vía de exploración de potenciales tratamientos anti-tumorales, distintos a los ya clásicos, más destinados a inducir la muerte de la célula tumoral. El segundo, más general, nos habla de la importancia de la investigación básica, como método eficaz para identificar procesos que se puedan demostrar posteriormente como relevantes en la aplicación clínica. Sin modelos animales experimentales no podríamos llegar a revelar la importancia de la “letalidad sintética” entre K-Ras oncogénico y CDK4.

Artículo original:

Puyol M, Martín A, Dubus P, Mulero F, Pizcueta P, Khan G, Guerra C, Santamaría D, & Barbacid M (2010). A synthetic lethal interaction between K-Ras oncogenes and Cdk4 unveils a therapeutic strategy for non-small cell lung carcinoma. Cancer cell, 18 (1), 63-73 PMID: 20609353

http://fuentedelaeternajuventud.wordpress.com/tag/supresion-tumoral/

http://www.abcam.com/Cdk4-antibody-EPR4513-ab108357.html

Cánceres indicados:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

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