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Tipo: Inmunoterapias

En este grupo se incluyen todos aquellos medicamentos capaces de estimular el sistema inmune del propio paciente para que éste sea capaz de reconocer y combatir las células enfermas. Algunos expertos los consideran una forma diferente de tratamiento al margen de la quimioterapia. La primera evidencia de 'inmunoterapia' data de finales del siglo XIX, en 1892, cuando William Cloey, un cirujano neoyorquino apreció una regresión espontánea del sarcoma entre aquellos de sus pacientes que habían padecido previamente una infección bacteriana.

Categoría: Anticuerpos Notch1

Inhibición de la ruta de señalizacion notch: Notch es una proteína transmembranal que sirve como receptor de señales extracelulares y que participa en varias rutas de señalización durante el desarrollo animal, con el cometido principal de controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes.1

Ruta

Para que notch llegue a ser un receptor funcional en su futuro dominio extracelular, requiere que tras su síntesis sea objeto de un clivaje y se transforme en un heterodímero que posteriormente migre a la supeficie celular para convertirse en receptor maduro. Este primer clivaje de notch sucede en el aparato de Golgi, y es realizado por la proteasa furina.2 La activación de la ruta entonces requiere los siguientes pasos:

Hay una señal extracelular, normalmente la presencia de la proteína transmembranal Delta (ligando del receptor notch), u otra proteína similar a Delta llamada Serrate. Téngase presente que, como normalmente los ligandos de notch son proteínas transmembranales, su activación suele requerir contacto directo entre células.3
Unión del ligando con el receptor, que depende de la glicosilación de un oligosacárido en notch que altera su especificidad en cuanto a los ligandos.
Activación del receptor notch: esta activación consiste en que, en su dominio extracelular, la proteína es objeto de un segundo clivaje llevado a cabo por otra proteasa diferente.
Se da un tercer clivaje en la cola citoplasmática de notch, y es llevado a cabo por una proteasa intracelular. Esta cola clivada viaja al núcleo y se une a una proteína reguladora de genes, denominada CSL, que pasa de ser un represor transcripcional a un activador transcripcional, y activa entonces un set de genes de respuesta a notch.
Los genes activados bloquean la expresión de genes requeridos para la diferenciación celular (inhibición lateral), o bien hacen que se expresen ciertos genes para que células vecinas se comporten de manera similar. El resultado final depende del tejido.



Figure 2. The Notch pathway. Notch is synthesised as a precursor protein that is processed by a furin-like convertase (S1 cleavage) in the Golgi before being transported to the cell surface, where it resides as a heterodimer. Interaction of Notch receptors with Notch ligands, such as Delta-like or Jagged, between two bordering cells leads to a cascade of proteolytic cleavages. The first cleavage (S2 cleavage) is mediated by ADAM-family metalloproteases such as ADAM10 or TNF-alpha-converting enzyme (TACE, also known as ADAM17), generating a substrate for S3 cleavage by the gamma-secretase complex. This cleavage releases the Notch intracellular domain (NICD) from the cell membrane. NICD then translocates to the nucleus, where it interacts with the DNA-binding protein RBP-Jkappa (also known as CBF1) and cooperates with Mastermind to displace corepressor proteins, thus activating the transcription of Notch target genes. The basic helix-loop-helix proteins hairy/enhancer of split (such as Hes1, 5 and 7) and Hes-related proteins (Hey1, 2 and L) and EphrinB2 are the best characterised downstream targets. Blockade of Notch signalling has been achieved by using different strategies, including (A) anti-DLL4 monoclonal antibodies, (B) gamma-secretase inhibitors such as DBZ and DAPT, (C) soluble DLL4-Fc, (D) anti-Notch1 neutralising antibodies, and (E) Notch1-trap.

http://www.bioscience.org/2009/v14/af/3438/fulltext.asp?bframe=figures.htm&doi=yes

Función

La señalización por medio de notch esta involucrada en el desarrollo de la mayoría de los tejidos, pero ha sido mayormente estudiada en la producción de células nerviosas en Drosophila, en un proceso conocido como inhibición lateral, en el que células con expresión notch y Delta de un clúster empiezan a inhibirse unas a otras cuando Delta activa a notch en algun lugar, y se empiezan a enviar señales inhibitorias a todas las células que estén expresando notch. Se da así una competencia que consecuentemente disminuye la habilidad de las células para responder con la señal inhibitoria de Delta. Queda por último una única célula que envía una fuerte señal inhibitoria a sus vecinas, y no recibe señal a cambio. Ésa será entonces una célula neural rodeada de células epiteliales.4

Los procesos de inhibición lateral y diversificación celular que son iniciados por la expresión de genes proneurales y mediados por notch han demostrado ser cruciales en la formación de patrones finos en una gran variedad de tejidos, tejidos en los que se requieren mezclas equilibradas de diferentes tipos celulares, y notch permite en ese proceso que células individuales expresen un grupo de genes que indiquen a las células adyacentes que expresen un grupo diferente.5.

***

Cuando el receptor Notch lleva a cabo la unión con su ligando en otra célula (figura 1) la subunidad transmembranal TM es procesada proteolíticamente, generando un fragmento intracelular (intracellular subunit, IC) que se transloca al núcleo e interactúa con factores de transcripción de la familia CLS (CBF-1/ Lag-1/ Suppressor of Hairless)6 a través del dominio RAM23 de IC. Al unirse CBF-1 a IC se disocia un complejo represor que incluye una diacetilasa de histonas (HDAC-1) y recluta coactivadores nucleares como SKIP y MAML1 (mastermind), lo que hace a CBF-1 actuar, entonces, como un activador de la transcripción.7

Los cuatro receptores Notch en mamíferos (Notch 1-4) tienen estructuras muy similares entre sí, con diferencias esenciales en las porciones extracelular y citoplásmica. Los receptores Notch-1 y -2 contienen 36 repeticiones "EGF-like" en sus dominios EC, mientras que Notch-3 contiene 34 y Notch-4 solamente 29. A nivel del dominio IC tienen las siguientes diferencias: Notch-1 contiene un dominio de transactivación fuerte (TAD, por sus siglas en inglés), mientras que en Notch-2 su TAD es débil y en Notch-3 y –4 no está presente.8

Los ligandos del receptor Notch en invertebrados son conocidos como Delta y Serrate para D. melanogaster, en tanto que para Caenorhabditis elegans (C. elegans) se conoce LAG-1; a estos ligandos se les ha llamado colectivamente DSL. Otros ligandos en C. elegans son LAG-2, APX-1, ARG-2 y F16B12.2. En mamíferos se conoce un grupo de homólogos de Delta denominados "Delta-like"; y llamados Jagged (JAG) para Serrate. En total se conocen cinco ligandos en mamíferos denominados JAG1, JAG2 y H-Delta-1, -3, y -4 (DLL1, DLL3, y DLL4).9 En 1999, Qi y colaboradores encontraron, además, una forma soluble de Delta en Drosophila, lo que sugiere que Notch puede mediar la comunicación entre células no contiguas.3,10 Las diferencias estructurales en esta familia de ligandos son el número y el espaciamiento de las repeticiones a nivel del dominio extracelular y la presencia de un dominio rico en cisteína localizado corriente abajo de las repeticiones EGF, específicamente en los ligandos Ser, JAG1 y JAG2.8

Las proteínas moduladoras de la unión receptor-ligando a nivel extracelular son las proteínas "Fringe" en Drosophila y sus homólogos en mamíferos, "Lunatic Fringe, Radical Fringe, y Maniac Fringe".11,12 Además, se han identificado proteínas que modulan la degradación/procesamiento de Notch a nivel intracelular; en C. elegans se conocen las proteínas Sel-1 y Sel-10,13 y en Drosophila, la proteína Numb que actúa regulando negativamente la señalización al unirse con la región intracelular de Notch.14

Por último, los genes blanco de Notch incluyen factores de transcripción represores pertenecientes a las familias de proteínas HES (hairy and enhancer of Split) y HRT/HERP/Hey (familia "basic helix-loop-helix-Orange"), IL-4, p21, etcétera (cuadro I). Sin embargo, aún no es claro cuál(es) de esos genes es/son el/los responsables de los efectos fenotípicos de la señal Notch. Algunos ejemplos de la participación de Notch es la inhibición del desarrollo neuronal, ya que parece ser que los genes blanco Hes1 y Hes5 median muchos o quizás todos los efectos producidos por Notch.15 En el caso del desarrollo del páncreas el blanco de Notch es el gen HES-1; en el desarrollo cardiaco el gen Hey2; y en el desarrollo vascular los genes Hey1 y Hey2. Notch ejerce, además, un doble papel en un modelo de cultivo celular (3T3-L1): la activación de HES-1 induce adipogénesis, mientras que al bloquear la activación de HES-1 se inhibe la diferenciación de 3T3-L1. Por último, se ha informado que el gen IL-4 es un blanco directo de Notch y explica la capacidad que tiene de promover el fenotipo Th2 de las células T de ayuda.16

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S0036-36342006000200009&script=sci_arttext

Categoría 2: Anticuerpos monoclonales

Cada anticuerpo monoclonal es específico de un antígeno concreto.9 Los anticuerpos que se han obtenido completamente en ratones se denominan con el sufijo "-momab" (Muromomab, OKT3), si son quiméricos ratón-humano con el sufijo "-ximab", si son humanizados, con el sufijo "-zumab", si son humanos "-mumab" y si son proteínas de fusión "-cept" (como Etanercept, SR-TNF-FCIg).

Fuente: Wikipedia

***

Las citocinas son productos liberados por una célula que ejerce actividad biológica sobre otras células o sobre sí misma y son producidos en respuesta a varios estímulos endógenos o exógenos.

http://es.wikipedia.org/wiki/Citocina

Destacamos:

* Anticuerpos monoclonales, cuya aplicación depende de la existencia de antígenos asociados a células tumorales. Pueden ser útiles como elementos efectores contra células tumorales, como vectores selectivos de fármacos citotóxicos contra células específicas y como agentes inmunomoduladores o reguladores del crecimiento.

http://inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=79:citocinas-y-quimiocinas&catid=43:citocinasquimiocinas&Itemid=126

http://www.cancer.net/patient/Cancer.Net+En+Espa%C3%B1ol/Todo+sobre+el+c%C3%A1ncer/Tipos+de+tratamiento/Qu%C3%A9+es+la+inmunoterapia

http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/pdf/121/121v31n6a13118885pdf001.pdf

http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo_monoclonal

Los investigadores están evaluando la efectividad de ciertos anticuerpos producidos en el laboratorio llamados anticuerpos monoclonales (MOAB o MoAB). Un solo tipo de células produce estos anticuerpos, los cuales son específicos a un antígeno en particular. Los investigadores están examinando formas de crear anticuerpos monoclonales específicos a antígenos que se encuentran en la superficie de varias células cancerosas.

Para crear anticuerpos monoclonales, los científicos primero inyectan células cancerosas humanas en ratones para que sus sistemas inmunitarios produzcan anticuerpos contra estas células cancerosas. Los científicos recogen las células plasmáticas de ratón que producen anticuerpos y las unen con células que han crecido en el laboratorio para crear células “híbridas” llamadas hibridomas. Las hibridomas pueden producir indefinidamente grandes cantidades de estos anticuerpos puros o MOABs.

Los anticuerpos monoclonales pueden usarse para el tratamiento del cáncer en diversas formas:

Los anticuerpos monoclonales que reaccionan con tipos específicos de cáncer pueden mejorar la respuesta inmunitaria del paciente al cáncer.
Los anticuerpos monoclonales pueden programarse para que actúen contra los factores de crecimiento de las células y así dificultar el crecimiento de las células cancerosas.
Los anticuerpos monoclonales pueden enlazarse con fármacos anticancerosos, con radioisótopos (sustancias radiactivas), con modificadores de la respuesta biológica o con otras toxinas. Cuando los anticuerpos se enganchan a las células cancerosas, ellos entregan estos venenos directamente al tumor y así ayudan a destruirlo.

Los MOAB que llevan radioisótopos pueden también resultar útiles para diagnosticar algunos cánceres, como el colorrectal, el ovárico y el de próstata.

El Rituxan® (rituximab) y la Herceptina® (trastuzumab) son ejemplos de anticuerpos monoclonales que han sido aprobados por la FDA. El Rituxan se usa para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. La Herceptina se utiliza para tratar cáncer de seno metastático en pacientes con tumores que producen cantidades excesivas de una proteína llamada HER2. Los investigadores están probando los anticuerpos monoclonales en estudios clínicos para tratar el linfoma, la leucemia, el melanoma y el cáncer.

http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojas-informativas/tratamiento/terapias-biologicas-respuestas

Diana:

Nombre:

Anticuerpos anti-Notch1

Comercial:

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Anticuerpo Monoclonal

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Figure 7. Mechanism of Deltex1 Inhibition of Notch1. Notch1 activates CSL by displacing corepressors and recruiting coactivators. Deltex1 specifically prevents the recruitment of coactivators and limits CSL activation below the threshold needed for induction of T cell fate. Deltex1 may also actively promote B cell fate in common lymphoid progenitors through potentiation of E2A in addition to inhibition of Notch1 (data not shown).

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761302002716

Lunes 2 de Julio del año 2012 / 15:28 Horas.
Investigadores Bloquean Sendero a Réplica de Célula de Cáncer
En tales cánceres, la mentira de células inactiva durante un tiempo...

Investigadores Bloquean Sendero a Réplica de Célula de Cáncer

La investigación sugiere que los pacientes con la leucemia a veces recaigan porque la quimioterapia estándar falla en matar la leucemia de autorenovar que inicia células, células de tallo de cáncer a menudo llamadas. En tales cánceres, la mentira de células inactiva durante un tiempo, sólo para más tarde comenzar para reproducirse, causando una vuelta y metástasis de la enfermedad.

Uno de estos tipos de cáncer se llama células T pediátrica leucemia linfoblástica aguda o LLA-T, a menudo en niños, que tienen pocas opciones de tratamiento más allá de la quimioterapia.

Un equipo de investigadores - dirigido por Catriona HM Jamieson, MD, PhD, profesor asociado de medicina en la Universidad de California en San Diego Escuela de Medicina y Director de Investigación de Células Madre de la Universidad de California en San Diego Moores Cancer Center - estudiaron estas células en modelos de ratón que había sido trasplantados con células de leucemia humana. Se descubrió que la leucemia iniciar células que clonar, o replicar, mismos más robusta activar la vía NOTCH1, generalmente en el contexto de una mutación.

Estudios anteriores mostraron que casi la mitad de los pacientes con LLA-T tienen mutaciones en la vía NOTCH1 - una vía evolutivamente conservados desarrollo utiliza durante la diferenciación de las células y muchos tipos de tejidos. El nuevo estudio muestra que cuando la activación NOTCH1 se inhibió en modelos animales utilizando un anticuerpo monoclonal, las células leucémicas de iniciación no sobrevivió. Además, el tratamiento con anticuerpos redujo significativamente un subconjunto de estas células madre del cáncer (identificada por la presencia de marcadores específicos, CD2 y CD7, sobre la superficie de la célula.)

"Hemos sido capaces de reducir sustancialmente el potencial de estas células madre del cáncer de auto-renovación", dijo Jamieson. "Así que no estamos en deshacerse de las células cancerosas: estamos llegando a la raíz de su resistencia al tratamiento - las células madre leucémicas que se encuentran latentes".

Los resultados del estudio sugieren que este tipo de tratamiento también sería eficaz en otros tipos de células madre del cáncer, como los que causan el cáncer de mama, que también se basan en NOTCH1 de auto-renovación.

"Las terapias basadas en anticuerpos monoclonales que inhiben la muesca 1 son mucho más selectivo que el uso de inhibidores de la gamma-secretasa, que también bloquean otras funciones celulares esenciales, además de la vía de señalización NOTCH1", dijo contribuyente A. Thomas Look, MD de Dana-Farber / Hospital Infantil del Centro del Cáncer en Boston. "Estamos muy entusiasmados con la promesa de determinadas NOTCH1 anticuerpos para contrarrestar la resistencia al tratamiento en la LLA-T y los tipos, posiblemente, otros tipos de cáncer."

Al investigar el papel de la activación de NOTCH1 en la clonación de las células cancerosas, los investigadores demostraron que la leucemia las células iniciadoras poseen una mayor supervivencia y el potencial de auto-renovación en determinadas células sanguíneas o hematopoyéticas, los nichos: el microambiente del cuerpo en el que las células en vivo y auto- -renovación.

Los científicos estudiaron la caracterización molecular de células CD34 - una proteína que muestra la expresión en las primeras células hematopoyéticas y que facilita la migración de las células - de una docena de T-ALL muestras de los pacientes.

Ellos encontraron que las mutaciones en otros genes NOTCH1 y capaces de promover la supervivencia de las células madre del cáncer de co-existencia en el nicho de células CD34 . Los ratones trasplantados con células CD34 enriquecido NOTCH1 mutado las células de la LLA-T demostrado un potencial mucho mayor la clonación leucémica que los ratones sin la mutación NOTCH1. Las células mutadas eran particularmente sensibles a la inhibición específica con un anticuerpo monoclonal humano, de acuerdo con los científicos.

http://www.datoanuncios.org/?a=38768

Notch y terapia del cáncer

En resumen, los estudios reconocen al sistema de señalización Notch como un blanco modelo para el desarrollo de fármacos en la erradicación de cáncer y otras enfermedades. A continuación se describen algunos ejemplos con propósitos biofarmacéuticos, específicamente antagonistas (inhibidores) y agonistas de la vía Notch y, por último, sus aplicaciones potenciales en cáncer.

Dentro de los inhibidores experimentales, se han desarrollado proteínas recombinantes y anticuerpos monoclonales dirigidos contra las repeticiones 11 y 12 de la región EC de Notch (rh11-12), que es el sitio de unión de Notch con su ligando.54 La ventaja de desarrollar proteínas recombinantes de este tipo es que son fáciles de expresar, tienen un peso relativamente pequeño (aproximadamente 10 kDa) y, por lo tanto, es probable una biodistribución extravascular eficiente. Una desventaja de este tipo de moléculas es el tamaño, ya que éste permite una rápida eliminación a través del riñón y, por ende, un tiempo de vida corto. Es posible que se llegue a producir una proteína de fusión que contenga la región Fc de inmunoglobulina, incrementando así su masa molecular y biodistribución, como en el caso del receptor del factor de necrosis tumoral (p75 TNF).55

Otra alternativa es el uso de derivados biofarmacéuticos a nivel de la proteína Fringe. Estas son proteínas secretoras extracelulares que modulan las interacciones entre Notch-ligando en Drosophila (figura 1). Se ha sugerido el uso de proteínas recombinantes Fringe para modular la señalización Notch en humano.2,56,57

En el caso de agentes antisentido, Austin y colaboradores utilizaron oligonucleótidos antisentido dirigidos contra tres regiones diferentes del RNAm de Notch-1 para reducir la expresión de Notch-1 en cultivos de células precursoras de retina de pollo (método propuesto por Altshuler y Cepko, 1992). Estas regiones son: a) la región EGF-like; b) la región lin12/Notch del dominio extracelular, y c) la región cdc/ankirina de la región intracelular de Notch. El efecto es la aceleración en la diferenciación de células precursoras ganglionares.58

Por otro lado, la transfección de un oligonucleótido antisentido dirigido contra los residuos de ankirina en la porción Notch-IC en células 3T3L1, inhibe por completo la expresión de Notch-1.54

Shelly y colaboradores han logrado inducir apoptosis en células eritroleucémicas murinas (MEL) mediante la utilización de oligonucleotidos antisentido, o bien, forzando la expresión de RNAm antisentido durante la diferenciación con el fármaco Hexametileno-Bisacetamida (HMBA). Esta estrategia causa que las células MEL abandonen el programa de diferenciación para sufrir apoptosis espontánea.59

Una ventaja adicional del uso de oligonucleótidos antisentido dirigidos contra Notch podría ser la capacidad de hacer blanco específico en las fracciones extracelular (EC) e intracelular de Notch (IC) en la activación o modulación, respectivamente.

La presenilina-1 (PS-1 es una proteína que forma parte del complejo enzimático gama-secretasa (paso 4, figura 1). Se han utilizado agentes farmacológicos inhibidores de PS-1 para prevenir la hidrólisis en la fracción TM de Notch inducida por ligando. Weng y colaboradores probaron 12 diferentes inhibidores de la PS-1, y encontraron que un derivado de las benzodiazepinas, el DFP-AA, causa supresión del crecimiento de las células T6E (línea celular leucémica-linfoblástica de células T) en concentraciones nanomolares.45

En el caso del uso de agonistas, se han desarrollado formas recombinantes in vitro del ligando JAG-1, así como un péptido sintético derivado del mismo. Este péptido está formado por los residuos 188-204 de la región DSL altamente conservada de JAG-1 y -2 e inhibe la diferenciación inducida en la línea celular mieloide 32D que expresa Notch-1.60,61 No obstante, cabe mencionar que los péptidos activos como el anterior están diseñados en regiones que contienen altos contenidos de cisterna, por lo que pueden formar estructuras plegadas para su estabilización a través de puentes disulfuro. Estas características son desventajosas dado que se puede llevar a cabo oxidación y formación de puentes disulfuro al azar, y agregación y pérdida de actividad biológica durante el almacenamiento. Se podría optimizar el diseño de tales agonistas sustituyendo los residuos de cisteína por otros aminoácidos con el uso del "diseño racional".62 Se han sugerido mezclas de agonistas/antagonistas en la línea celular S2 de Drosophila (expresión de proteínas heterólogas).60 Dependiendo de las afinidades relativas ligando-ligando y ligando-receptor, sería posible el uso de ligandos solubles que puedan secuestrar moléculas de ligando, formando así complejos homotípicos (e.g. Delta-Delta) y reduciendo la concentración de moléculas de ligando disponibles para unirse a Notch. Al utilizar concentraciones más altas, una vez que los ligandos endógenos estén saturados, sería posible observar el efecto agonista del ligando exógeno libre para interactuar con Notch. Con base en la dosis, este modelo podría predecir el efecto agonista o antagonista de un ligando soluble. El uso clínico de los ligandos recombinantes de Notch y de los péptidos sintéticos estará determinado por consideraciones farmacológicas como la farmacocinética, el volumen de distribución, el acceso a compartimentos extracelulares, etcétera.56

En el caso de la terapia génica, se podrían usar los mediadores de Notch (e.g. Deltex) para alcanzar una activación inducible de los factores de transcripción y producir un efecto parcial parecido al de Notch. En la naturaleza, el virus Epstein-Barr usa este efecto. La proteína viral EBNA2 mimetiza la señalización Notch al convertir al represor transcripcional CBF-1 en su forma activante.63

El desarrollo de los agentes antineoplásicos basados en las estrategias experimentales antes mencionadas requerirá, además de estudios enfocados a los efectos sistémicos adversos, el desarrollo de liberación del fármaco de forma que permitan mayor especificidad sobre un determinado órgano blanco.7

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S0036-36342006000200009&script=sci_arttext

Researchers Block Pathway to Cancer Cell Replication
Released: 7/2/2012 12:45 PM EDT
Source: University of California, San Diego Health Sciences

NOTCH1 Signaling Promotes T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia-Initiating Cell Regeneration Newswise — Research suggests that patients with leukemia sometimes relapse because standard chemotherapy fails to kill the self-renewing leukemia initiating cells, often referred to as cancer stem cells. In such cancers, the cells lie dormant for a time, only to later begin cloning, resulting in a return and metastasis of the disease. One such type of cancer is called pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia, or T-ALL, often found in children, who have few treatment options beyond chemotherapy. A team of researchers – led by Catriona H. M. Jamieson, MD, PhD, associate professor of medicine at the University of California, San Diego School of Medicine and Director of Stem Cell Research at UC San Diego Moores Cancer Center – studied these cells in mouse models that had been transplanted with human leukemia cells. They discovered that the leukemia initiating cells which clone, or replicate, themselves most robustly activate the NOTCH1 pathway, usually in the context of a mutation. Earlier studies showed that as many as half of patients with T-ALL have mutations in the NOTCH1 pathway – an evolutionarily conserved developmental pathway used during differentiation of many cell and tissue types. The new study shows that when NOTCH1 activation was inhibited in animal models using a monoclonal antibody, the leukemia initiating cells did not survive. In addition, the antibody treatment significantly reduced a subset of these cancer stem cells (identified by the presence of specific markers, CD2 and CD7, on the cell surface.) “We were able to substantially reduce the potential of these cancer stem cells to self-renew,” said Jamieson. “So we’re not just getting rid of cancerous cells: we’re getting to the root of their resistance to treatment – leukemic stem cells that lie dormant.” The study results suggest that such therapy would also be effective in other types of cancer stem cells, such as those that cause breast cancer, that also rely on NOTCH1 for self-renewal.
“Therapies based on monoclonal antibodies that inhibit NOTCH 1 are much more selective than using gamma-secretase inhibitors, which also block other essential cellular functions in addition to the NOTCH1 signaling pathway,” said contributor A. Thomas Look, MD of Dana-Farber/Children Hospital Cancer Center in Boston. “We are excited about the promise of NOTCH1-specific antibodies to counter resistance to therapy in T-ALL and possibly additional types of cancer.” In investigating the role of NOTCH1 activation in cancer cell cloning, the researchers showed that leukemia initiating cells possess enhanced survival and self-renewal potential in specific blood-cell, or hematopoietic, niches: the microenvironment of the body in which the cells live and self-renew. The scientists studied the molecular characterization of CD34 cells – a protein that shows expression in early hematopoietic cells and that facilitates cell migration – from a dozen T-ALL patient samples. They found that mutations in NOTCH1 and other genes capable of promoting the survival of cancer stem cells co-existed in the CD34 niche. Mice transplanted with CD34-enriched NOTCH1 mutated T-ALL cells demonstrated significantly greater leukemic cloning potential than did mice without the NOTCH1 mutation. The mutated cells were uniquely susceptible to targeted inhibition with a human monoclonal antibody, according to the scientists. Additional contributors to the study include Wenxue Ma, Daniel J. Goff, Ifat Geron, Anil Sadarangani, Christina A. M. Jamieson, Angela C. Court, Alice Y. Shih, Qingfei Jiang, Christina C. Wu, Kristen M. Smith, Leslie A. Crews, Ida Deichaite, Sheldon R. Morris and Dennis A. Carson, UC San Diego Department of Medicine and Stem Cell Program, UC San Diego Moores Cancer Center; Alejandro Gutierrez, Dana-Farber/Children Hospital Cancer Center in Boston; and Kang Li, Ping Wei and Neil W. Gibson, Oncology Research Unit, Pfizer Global Research and Development, La Jolla Laboratories, San Diego. This work was supported by the Ratner Family Foundation, the Leichtag Family Foundation, and Moores Cancer Center Donor Funds; grants from the National Institute of Health (1K08CA133103 and 5P01CA68484); the William Lawrence Foundation, and the American Society of Hematology-Amos Medical Faculty Development program. Jamieson’s work was supported by the California Institute for Regenerative Medicine (CIRM).

http://www.newswise.com/articles/researchers-block-pathway-to-cancer-cell-replication

http://www.abcam.com/activated-Notch1-antibody-ab8925.html

Cánceres indicados:

Leucemia linfoblástica aguda

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