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Tipo: Marcadores Diagnósticos

Diagnóstico oncológico mediante marcadores biológicos y como base de futuros tratamientos.

Categoría:

Diana:

Nombre:

ARN Interferente RNAi (miRNA, siRNA, piRNA)

Comercial:

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: The schematic shows the major steps in miRNA processing and function. Image courtesy of Charles Mallery – University of Miami.

http://www.jyi.org/features/ft.php?id=392

Un micro ARN (miARN o miRNA por sus siglas en inglés) es un ARN monocatenario, de una longitud de entre 21 y 25 nucleótidos, y que tiene la capacidad de regular la expresión de otros genes mediante diversos procesos, utilizando para ello la ruta de ribointerferencia.1

Fueron descritos inicialmente en 1993 por Lee y colaboradores en el laboratorio de Victor Ambros,2 sin embargo el término "microARN" sólo se acuñó en 2001 en un conjunto de tres artículos publicados en Science (26 Octubre 2001).3 A principios de 2008, análisis computacionales realizados por IBM sugerían la presencia de alrededor de 50.000 miRNA diferentes en el genoma humano, cada uno tal vez con alrededor de miles de ARNm dianas potenciales.

Una vez descubiertos los siRNAs y la existencia en las células de proteínas que catalizan la degradación del ARNm, los investigadores se preguntaron si los siRNA también estaban codificados en el genoma, y empezaron a purificar pequeños ARNs (19-25 nt) a partir de diferentes especies animales. Sin embargo, no encontraron siRNA, sino los denominados micro RNA, que se habían identificado anteriormente de forma independiente.2

Los miRNA son moléculas de ARN transcritas a partir de genes de ADN, pero no son traducidas a proteínas. Se expresan en una amplia variedad de organismos, desde plantas hasta gusanos y humanos. Muchos miRNA están bien conservados entre especies,6 y muchos componentes de la maquinaria de los miRNA se han encontrado incluso en Archaea y eubacterias, lo que revela que su origen es muy antiguo. Algunos recuentos de miRNA en humanos identificaban hasta 800, lo que implicaría que los miRNA podrían representar como mínimo el 3% de todos los genes humanos.7

La secuencia de ADN que codifica para un gen de miRNA tiene una longitud que supera al tamaño final del propio miRNA e incluye la región miRNA y una región que es complementaria a la anterior, lo que permite su apareamiento. Esto conlleva que, durante la transcripción de esta secuencia de ADN, se forman regiones que tienen la capacidad de formar una horquilla y generar un ARN bicatenario primario largo conocido como pri-miRNA. Posteriormente, un enzima nuclear llamado drosha corta las bases de la horquilla, formando lo que se denomina pre-miRNA. Este pre-miRNA es transportado desde el núcleo al citoplasma por la exportina 5. Una vez que el pre-miRNA está en el citoplasma es fragmentado por la enzima dicer, que lo corta hasta la longitud final de 20-25 nucleotidos.5

La función de los miRNA está relacionada con la regulación de la expresión génica. De esta forma un miRNA es complementario de una parte de uno o más ARN mensajeros (ARNm). Los miRNA de animales suelen mostrar complementariedad imperfecta con la región 3' UTR, y generalmente inhiben la traducción del ARNm, mientras que los de plantas suelen mostrar complementariedad perfecta con regiones codificantes e inducen el corte y la posterior degradación del ARNm diana (como ocurre con los siRNAs en animales).5

Antes de clasificarlos como parte de la ruta del RNAi, los miRNA fueron identificados inicialmente en gusanos, en los que regulan las fases del desarrollo,8 pero en la actualidad se sabe que están implicados en una amplia variedad de procesos del desarrollo y podrían tener una función en el establecimiento de redes y en el ajuste fino de la expresión génica en la célula.9 6 Dado que el número de dianas potenciales de los miRNA aumenta al número de miles (alrededor del 30% de los genes humanos), los miRNA podrían constituir otra capa del circuito regulatorio que existe en las células.10 Según esto, cualquier desregulación de los miRNA podría conllevar grandes problemas regulatorios en la célula, induciendo quizá fenotipos cancerosos. De hecho, se ha mostrado que los perfiles de expresión de los miRNA están modificados en un gran número de tipos de cáncer11 y que la sobreexpresión forzada de los miRNA podría conducir al desarrollo de tumores.12


Función en cáncer

Los miRNA pueden funcionar como supresores de tumores o como oncogenes; queda por demostrar su influencia concreta en cada tipo de cáncer.51 De hecho, un estudio mostró que cerca del 50% de los miRNA anotados en humanos están localizados en áreas del genoma conocidas como sitios frágiles,52 que están asociadas con el desarrollo de cáncer.

La expresión de ciertos miRNA está correlacionada con varios tipos de cáncer, por lo que funcionarían como oncogenes. Por ejemplo, un informe de Sonoki y colaboradores53 relacionó el gen mir-125b-1 con leucemia, y describió un paciente con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B que portaba una inserción del pre-miRNA en el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Aunque los investigadores no pudieron determinar cómo se modulaba la expresión de mir-125b-1 en las células tumorales, este estudio apoya el papel de este gen como un oncomir.

La primera indicación de que los miRNA podrían funcionar como supresores de tumores proceden de un informe de Calin y colaboradores54 que mostraba que pacientes diagnosticados con una forma frecuente de leucemia en adultos (leucemia linfoide crónica de las células B o LLC), presentan a menudo deleciones o sub-regulación (downregulation) de dos genes de miRNA presentes en un cluster, mir-15a y mir-16-1. Deleciones dentro del locus 13q14 ocurren en más del 65% de los casos de LLC, y en más del 50% de los linfomas de las células del manto, el 16–40% de los mielomas múltiples y el 60% de los cánceres de próstata. Por tanto, se predijo que un gen supresor de tumores debía residir en esta región de 30-kb. Es interesante notar que mir-15a y mir-16-1 mapean dentro del intrón de un gen de ARN no-codificante para proteína, de función desconocida, denominado LEU2. Por otro lado, algunos estudios establecen una conexión entre la reducción de la expresión de let-7 (que regula la proliferación y diferenciación celular en C. elegans) y el incremento de la tumorigénesis y el pronóstico grave de los pacientes afectados.55 Además, durante el desarrollo normal, LIN28 (un promotor de pluripotencia) puede prevenir la acumulación de let-7. De acuerdo con estos resultados, se ha propuesto que let-7 regularía la capacidad pluripotente (stemness) de las células, reprimiendo la auto-renovación y promoviendo la diferenciación, tanto durante el desarrollo normal como en cáncer.

Por otro lado, se ha observado además que los microRNA contribuyen a la progresión maligna del cáncer, específicamente mediando la invasión tumoral y la formación de metástasis.56

http://es.wikipedia.org/wiki/Micro_ARN

http://es.wikipedia.org/wiki/ARN_interferente

Descubren microRNAs capaces de controlar un oncogén clave en el desarrollo del cáncer
20/07/2011

El trabajo ha sido publicado en la prestigiosa revista Blood por un grupo multidisciplinario en el que participan investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.

En un reciente artículo aparecido en Blood, revista publicada por la American Society of Hematology, un grupo multidisciplinario de investigadores coordinado por el Dr. Marcos Malumbres, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, y el Dr. José Fernández Piqueras, perteneciente al Departamento de Biología de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), al Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC) y a la Unidad U-749 del CIBERER, ha demostrado que la sobre-expresión de uno de los oncogenes más potentes y universales que se conocen, el oncogen c-Myc, está controlada en los linfomas de ratones y humanos por la sub-regulación no sólo de uno sino de varios microRNAs que, de modo natural, actuarían conjunta y coordinadamente para mantener los niveles normales de ese gen.

Sorprendentemente, algunos de estos microRNAs son reprimidos por c-Myc, por lo que el desarrollo de los linfomas parece la consecuencia de romper un equilibrio homeostático generado y mantenido por un mecanismo de tipo feed-back. Este trabajo proporciona una batería de microRNAs que podrían ser utilizados en ensayos terapéuticos para tratar muchas neoplasias hematopoyéticas.
La importancia de este descubrimiento se acentúa si se tiene en cuenta que la proteína MYC carece de la actividad enzimática que sería susceptible de ser inhibida con medicamentos, y por el hecho de que hay empresas farmacéuticas que están investigando la manera de re-expresar microRNAs en células tumorales mediante la utilización de nanopartículas o partículas lipídicas.

MicroRNAs

Los microRNAs son pequeñas moléculas de acido ribo-ribucléico de unos 23 nucleótidos de longitud que actúan como moduladores de la expresión de más de un tercio de los genes conocidos en el genoma humano. Por su pequeño tamaño habían pasado desapercibidos hasta hace pocos años, pero el descubrimiento de su efecto regulador fue premiado con la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina de 2006 a los Drs. Andrew Z. Fire y Craig C. Mello.

Puesto que su papel es esencialmente represor, una de las funciones más importantes de los microRNAs es controlar los niveles de expresión de muchos oncogenes actuando como una barrera que protege a las células del desarrollo de un cáncer.

La inmortalidad de las células tumorales, otro frente en la lucha contra el cáncer
Las células cancerígenas ni envejecen ni se autoeliminan. Esta es una de las razones por las que los tumores crecen sin control y resultan tan peligrosos. En este, laboratorio dependiente del Hospital Vall D'Hebron de Barcelona, la doctora Matilde Lleonart y su equipo tratan, gracias a la financiación de la Fundación BBVA de averiguar porqué y, sobre todo, cómo evitarlo. Lleonart explica que ella parte de lo realizado hasta ahora ha consistido en la búsqueda masiva de pequeños fragmentos de material genético llamados microRNAs. "Hemos descubierto que hay 28 de estos microRNAs que son capaces de burlar la senescencia y otorgar características de proliferación celular", dice la doctora. Si las células cancerígenas fuesen senescentes, es decir, si envejeciesen, el cuerpo las eliminaría por si mismo.  Para conseguirlo hay que actuar en la que parece la raíz del problema, las células madre tumorales. Lleonart explica que "uno de los orígenes del cáncer es en una célula madre que ha mutado y ha dado lugar a esta progenie de células diferenciadas que es lo que origina el tumor". "Curiosamente, las células madre, que es como la célula que alimenta el tumor son las más resistentes de todas a las terapias convencionales y atajar esta célula sería lo realmente importante, atajar el tumor desde su raíz".

http://www.uam.es/ss/Satellite/es/1234886333565/1242656889692/notcientifica/notCientific/1242656889692.htm



Josh Mendell, de la Universidad Johns Hopkins (EEUU), ha logrado introducir miRNA en las células de tumores de hígado en ratones, consiguiendo que las células cancerosas mueran mientras que las sanas se mantienen sin cambios. El tratamiento ha sido descripto con todo detalle en un artículo publicado en Cell, y Mendell sugiere que el reemplazo de miRNA puede ser una estrategia eficaz y mucho menos tóxica que la quimioterapia.

Para introducir los fragmentos perdidos de ARN en las células cancerosas, los investigadores utilizaron como vehículo un virus adenoasociado. Las estadísticas recogidas por los investigadores muestran que (en comparación con los que no fueron tratados) los ratones que recibieron el miRNA se curaron de sus tumores en un 80% de los casos. “A los animales que conformaban el grupo de control se les insertó un virus vacío, y no mostraron ningún cambio en la tasa de crecimiento de sus tumores que, tres semanas más tarde, se había descontrolado", dice Mendel. “Sin embargo, entre aquellos a los que insertamos el fragmento de miRNA, hubo casos de remisión completa de los tumores o reducción del tamaño y de la cantidad de ellos".

Para Esteller, este estudio es "prometedor, porque abre una nueva vía para pensar en fármacos que reparen o devuelvan a la normalidad los defectos genéticos y epigenéticos de los miRNA". Sin dudas, se trata de un largo camino que recién está comenzando a ser recorrido, pero que posiblemente contenga la clave para devolver la salud a millones de personas.

http://www.neoteo.com/microarn-contra-el-cancer-basta-de-16305

miércoles 26 de agosto de 2009
Diariomedico.com
ESPAÑA
El micro ARN presente en la saliva podría ayudar a diagnosticar el cáncer oral
Los investigadores han descubierto al menos 50 microARNs en la saliva humana que podrían ayudar a la detección del cáncer oral, según un informe publicado en Clinical Cancer Research, el periódico de la Asociación Americana de la Investigación para el Cáncer.

DM Nueva York - Miércoles, 26 de Agosto de 2009 - Actualizado a las 09:43h.

llave conceptual:
1. Los investigadores creen que podrían ser claves en la detección precoz del cáncer

“Ser capaces de detectar el cáncer sin realizar una biopsia es el Santo Grial de la detección del cáncer, por lo que pensar que podríamos detectar un marcador específico de cáncer en la saliva del paciente es muy atractivo” afirma Jennifer Grandis, profesora de otorrinolaringología y farmacología de la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos.



Los microARN son moléculas producidas en las células que tienen la habilidad simultánea de controlar la actividad y de evaluar el comportamiento de múltiples genes. Los investigadores creen que podrían ser claves en la detección precoz del cáncer, pues la emergencia de estos micro ARNs en la saliva representa un gran paso adelante en la detección de tumores orales.

David T.Wong, profesor en la Facultad de Odontología de la Universidad de California, en Estados Unidos, y sus compañeros midieron los niveles de microARN en la saliva de 50 pacientes con células orales de carcinoma y en un grupo de control de 50 pacientes sanos. Descubrieron aproximadamente 50 microARNs, de los cuales dos específicos, miR-125a y miR-200a, estaban presentes en una cantidad significativa en el caso de los pacientes con cáncer oral.

“La cavidad oral es un espejo de la salud del sistema, y muchas enfermedades que se desarrollan en otras partes del cuerpo tienen una manifestación oral” afirma Wong. No obstante, Wong puntualizó que los descubrimientos de este estudio deben ser confirmados por análisis más exhaustivos.

http://herenciageneticayenfermedad.blogspot.com/2009/08/el-micro-arn-presente-en-la-saliva.html



Les microARN (ou miARN ) sont des ARN simple-brin, longs d environ 21 à 24 nucléotides, impliqués dans la régulation de l expression des gènes.

La inmortalidad de las células tumorales, otro frente en la lucha contra el cáncer
Las células cancerígenas ni envejecen ni se autoeliminan. Esta es una de las razones por las que los tumores crecen sin control y resultan tan peligrosos. En este, laboratorio dependiente del Hospital Vall D'Hebron de Barcelona, la doctora Matilde Lleonart y su equipo tratan, gracias a la financiación de la Fundación BBVA de averiguar porqué y, sobre todo, cómo evitarlo. Lleonart explica que ella parte de lo realizado hasta ahora ha consistido en la búsqueda masiva de pequeños fragmentos de material genético llamados microRNAs. "Hemos descubierto que hay 28 de estos microRNAs que son capaces de burlar la senescencia y otorgar características de proliferación celular", dice la doctora. Si las células cancerígenas fuesen senescentes, es decir, si envejeciesen, el cuerpo las eliminaría por si mismo.  Para conseguirlo hay que actuar en la que parece la raíz del problema, las células madre tumorales. Lleonart explica que "uno de los orígenes del cáncer es en una célula madre que ha mutado y ha dado lugar a esta progenie de células diferenciadas que es lo que origina el tumor". "Curiosamente, las células madre, que es como la célula que alimenta el tumor son las más resistentes de todas a las terapias convencionales y atajar esta célula sería lo realmente importante, atajar el tumor desde su raíz".

http://www.abc.es/videos-espana/20111026/inmortalidad-celulas-tumorales-otro-1239956636001.html

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-83762006000400009

http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/gene-regulation-sp.html

http://wires.wiley.com/WileyCDA/WiresArticle/wisId-WRNA14.html

Los RNAi pueden clasificarse en tres clases
principales con base en su origen o los componentes
a los cuales se acoplan. La primera clase
corresponde a los micro-RNAs o miRNAs, cuyo
tamaño va de 19 a 25 nucleótidos; los segundos, son los
RNAs pequeños de interferencia o siRNAs, con un
tamaño que va de 19 a 21 nucleótidos, ambos son generados
a partir de un precursor (RNA largo de
doble cadena), el cual es cortado por Dicer, que es
una enzima ribonucleasa III. Finalmente la tercera
clase está formada por RNAs asociados a la proteína
Piwi (piRNAs), éstos son de mayor tamaño (26 a 31
nucleótidos) y se generan de forma independiente de
Dicer.1 Tal parece que estas moléculas filogenéticamente
conservadas surgieron evolutivamente como
defensa contra la invasión de virus.3-5

INTERFERENCIA O siRNAs
El siRNA o “RNA de silenciamiento” es un tipo
de RNAi de doble cadena, que a diferencia de los
miRNAs, es altamente específico para la secuencia
de nucleótidos de su RNAm blanco.43 En células normales,
los siRNAs actúan en procesos como son la
defensa antiviral y la organización y/o metilación de
la cromatina.11
LOS siRNAs EN LA IDENTIFICACIÓN
DE GENES QUE PARTICIPAN
EN LA CARCINOGÉNESIS
Los siRNA pueden ser útiles para identificar un
sin número de genes que participan en distintas vías
celulares, lo que es de particular importancia en el
estudio de enfermedades, como el cáncer.43,44
Mediante el empleo de los siRNAs ha sido posible
identificar genes de susceptibilidad al cáncer que
participan en diferentes etapas de la génesis del tumor.
44,45 Por ejemplo, en la regulación de la proliferación
celular los receptores del tipo PTK para
factores de crecimiento, son reguladores en la transducción
de señales intracelulares, que cuando se encuentran
mutados o alterados estructuralmente, se
tornan potentes oncoproteínas que participan en la
transformación celular. Dicha transformación puede
ocurrir como resultado de rearreglos genómicos,
como en el caso de Bcr/Abl observado en leucemia
mieloide crónica. La introducción de siRNA es capaz
de disminuir la expresión de la proteína quimérica e
inducir apoptosis celular y sensibilizar las células a
la quimioterapia.46
El descontrol en la proliferación celular puede
también resultar de la ganancia de función. Por
ejemplo, en cáncer de pulmón de células no pequeñas
las mutaciones dentro del dominio catalítico de
la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermoide
(EGFR), puede llevarlo a una expresión
constitutiva, que se refleja en la activación de la proliferación
y sobrevivencia celular. La inactivación de
estos mutantes in vitro mediante siRNA resulta en
una apoptosis celular masiva.47,48

http://www.artemisaenlinea.org.mx/acervo/pdf/revista_investigacion_clinica/10%20potencial%20teraupetico.pdf

http://es.wikipedia.org/wiki/SiRNA

http://es.wikipedia.org/wiki/RNAi

Cánceres indicados:

Cáncer de la cavidad oral y de labio

Vídeo:

Visitas: 4178

1 #62
2012-06-21 04:42:11

Michel

Un análisis de sangre podrá servir para detectar el cáncer
El investigador de Biodonostia Charles Lawrie cree que la nueva técnica podría estar lista en tres años

21.06.12 - 02:06 -
R. C. | SAN SEBASTIÁN.

El biólogo del instituto Biodonostia y experto en investigación oncológica Charles Lawrie auguró ayer que dentro de tres años se podrá detectar el cáncer mediante un análisis de sangre. Esta prueba serviría para detectar diferentes tipos de la enfermedad a través de biomarcadores y presenta como indudable ventaja la posibilidad de sustituir a las biopsias, que son pruebas diagnósticas que entrañan riesgos para el paciente, son caras y, además, precisan de patólogos expertos para interpretarlas.
El investigador británico, que se incorporó hace un año al instituto donostiarra como director de Investigaciones Oncológicas en el marco del programa de captación de talentos de Ikerbasque, protagonizó ayer en Bilbao un encuentro con los medios de comunicación en el que habló de las posibilidades que ofrecen para el futuro unos biomarcadores denominados microRNA. Se trata de moléculas de ácido ribonucleico que están presentes en una gota de sangre y «en teoría», precisó, podrían indicar la presencia del cáncer .

Otras enfermedades
Según informa Efe, durante el encuentro informativo Charles Lawrie indicó que su área de trabajo está centrada en los linfomas, pero resaltó que el diagnóstico en sangre podría utilizarse para otros cánceres y otras enfermedades. En este momento, esta posibilidad se encuentra todavía en fase de investigación, aunque las consecuencias prácticas de los resultados que se obtengan podrían aplicarse dentro de tres años.

Sobre los caminos abiertos para combatir esta enfermedad, el investigador del instituto Biodonostia afirmó que el futuro pasa por los tratamientos individualizados ya que los actuales se establecen por patologías y funcionan con algunos pacientes, pero con otros no, ya que todos presentan características diferentes.
Para llegar a los tratamientos personalizados y ajustar al enfermo la medicación que necesite en cada momento, se debe extraer la secuencia del genoma del paciente. El mayor inconveniente para generalizar esta prueba es su coste económico, que aún es muy caro, pero que se espera rebajar «muy pronto» a los 1.000 dólares. «Hace dos años costaba entre 20.000 y 50.000 dólares, y ahora se sitúa entre los 2.000 u los 3.000 dólares», indicó el biólogo británico, que destacó que cuando el precio baje a los 1.000 dólares «la medicina cambiará».

Respecto a la incidencia de la crisis económica en la financiación de la investigación, Charles Lawrie señaló que sus efectos «se notan demasiado». En su opinión, uno de los motivos que pueden explicar el desinterés en invertir dinero en el ámbito científico se debe a que los resultados «tardan en llegar».

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