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Tipo: Epigenética

Los eventos epigenéticos representan un mecanismo importante por el cual la función de los genes es selectivamente activado o desactivado.
Uno de los factores epigenéticos que afectan el cáncer es la denominada “metilación del ADN”, la cual consiste en la adición covalente de un grupo metilo a la quinta posición de citosina dentro del enlace de las bases C-G y éste es un proceso muy importante que no sólo controla la expresión de los genes, sino que también es la clave para la regulación de la estabilidad cromosomal.

Las histonas desacetilasas son unas enzimas situadas en el núcleo celular (donde se encuentra el DNA). Como su nombre indica (los biólogos moleculares son pragmáticos) se encargan de desacetilar las histonas. Éstas últimas, las histonas, son proteínas encargadas de empaquetar el DNA. La doble hélice del DNA da dos vueltas sobre las histonas lo que forma una especie de ovillos. Las histonas pueden unirse agrupando aún más el DNA, haciendo que ocupe menos espacio. Estas vueltas alrededor de las histonas determina muchas veces que el DNA esté o no accesible. Es decir, puede que en determinadas ocasiones la célula no pueda leer parte del DNA porque lo esconden las histonas. Esta manía de esconder el DNA de las histonas se ve aumentada por la acetilación, es decir, por la adición de grupos acetilos a las proteínas histónicas. Por decirlo de alguna manera, al añadir acetilos las histonas ocupan más lugar y no pueden empaquetar tanto el DNA, no lo pueden esconder tan bien. Resumiendo:

a) Las histonas esconden el DNA, inhibendo la expresión de determinados genes (los que no pueden ser leídos)
b) Las histonas con acetilos esconden peor el DNA, es decir muestran más DNA que sí puede ser leído (aumenta la expresión de los genes)
c) Las histonas desacetilasas quitan acetilos, por tanto permiten un mayor empaquetamiento. El DNA vuelve a esconderse. Se reprime la expresión de determinados genes.

Las proteínas celulares más frecuentes son las proteínas histonas, siendo que cada célula eucariótica presenta varios cientos de millones de moléculas de histonas, mientras que las demás proteínas no alcanzan unos cientos (como mucho, a miles). Son proteínas de masa molecular baja, aproximadamente 11-12 Kd y exhiben un alto contenido, cerca de 20%, de lisina y arginina (aminoácidos básicos). Con las cargas positivas de las cadenas laterales de estos restos, las histonas (que son extremadamente básicas) se unen a los grupos fosfato del ADN (cargados negativamente); para ello no es relevante la secuencia de bases dentro del ADN. A menudo, las histonas son modificadas por metilaciones, acetilaciones, fosforilaciones o ADP-ribosilaciones.

–Metilaciones: Determinan cambios permanentes en la cromatina. Están destinadas al mantenimiento de un tipo determinado de expresión génica (Enzimas encargadas: HMTasas)
–Acetilaciones: en las colas de las histonas a nivel de lisina y arginina: modifican la cromatina determinando que pueda transcribir (Enzimas encargadas: HAT)
–Desacetilaciones: determinan la compactación de la cromatina, silencia la actividad transcripcional.

Categoría: Agentes Desmetilantes

Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos. La metilación de la citosina del ADN: Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG , teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen.

La metilación es la adición de un grupo metilo (-CH3) a una molécula. En biología del desarrollo, la metilación es el principal mecanismo epigenético. Aquí la metilación consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas (C) del ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (G). Puesto que la metilación es fundamental en la regulación del silenciamiento de los genes, puede provocar alteraciones en la transcripción genética sin necesidad de que se produzca una alteración en la secuencia del ADN, siendo uno de los mecanismos responsables de la plasticidad fenotípica. También pueden ser metilados los productos de los genes, es decir, las proteínas, regulándose así también su función. En este proceso intervienen las enzimas ADN-metiltransferasas.

Una variedad de proteínas reguladoras, incluyendo las ADN metiltransferasas, enzimas modificadoras de histonas, factores de remodelación de cromatina y sus complejos multimoleculares están envueltos en todo el proceso epigenético. Como todos estos procesos epigenéticos están son susceptibles a cambios, ellos representan una manera perfecta para aclarar la participación del medio ambiente, incluyendo con esto la dieta que se tiene, puede modificar el riesgo de cáncer. Una metilación anormal es la puerta de muchos tipos de cánceres. Por ejemplo: Colon, Pulmones, Próstata, Mamas, Leucemia, etc.

Ahora, últimamente las investigaciones se han dirigido hacia el otro lado, el problema de la hipermetilación, la cual llevaría a que se silencien los antioncogenes, por lo cual perderían su funcionalidad y las células se replicarían sin control. Cabe destacar que esto se ha demostrado incluso en genes que contienen una secuencia normal de ADN. Esto da a pensar que los errores de metilación y no las mutaciones dejan inoperante a los genes que suprimen la proliferación.

En esta dirección se están usando varias sustancias anticancerosas que repararían una metilación excesiva. Algunas de estas son la procaína, que es un anestésico, el ácido valpórico, que se usa en convulsiones, epilepsias, migrañas y trastornos bipolares y también la Decitabina (que se usa en quimioterapia). Estos medicamentos al parecer, arrancarían los metilos e impediría que se pegara a células nuevas.

El estado de metilación de algunos genes puede ser usado como un marcador de teratogénesis. En muchas células tumorales la hipermetilación del promotor unida a la pérdida de heterocigosidad en un mismo locus resulta en la pérdida de función de un gen “protector” y comienza a desarrollarse el proceso tumoral. Las reglas que determinan qué genes son metilados durante la patogénesis de un determinado tipo de cáncer son complejas y están aún por descifrar. Sin embargo existen marcadores de metilación del ADN que son muy específicos y que son capaces de detectar muchos tipos de tumores frecuentes. Estos marcadores podrían ser muy útiles en el diagnóstico precoz del cáncer. Por ejemplo, la hipermetilación de la clase pi de la glutatión S-transferasa (GSTP1) parece ser un indicador prometedor de diagnóstico de cáncer de próstata.

Tipo 2: Antimetabolitos

Los antimetabolitos bloquean el crecimiento celular al interferir con la síntesis de DNA. Estos medicamentos operan simulando una sustancia que participa en la síntesis de DNA e inhiben la producción de un ácido necesario para que el DNA sea sintetizado. Los antimetabolitos afectan la etapa “S” del ciclo celular y sirven para tratar tumores de la vía digestiva, mamarios y ováricos. Se administran por vía oral o intravenosa; ejemplos de ellos son 6-mercaptopurina y 5-fluorouracilo.

Categoría 2: Análogos de la pirimidina

Como análogo del uracilo destaca el 5-fluorouracilo (5-FU) que incorpora un átomo de fluor en posición 5 en lugar de hidrógeno. Lesiona las células por dos mecanismos: inhibe la timidilato-sintetasa y se incorpora al ARN.
Como análogo de la citosina destaca el arabinósido decitosina, citarabina o ara-C (arabinósido de citosina). Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa ; puede inhibir débilmente la actividad de la ADN-polimerasa , responsable de los procesos de reparación.
Otros análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina (Gemzar), que inhibe la síntesis de ADN.

Diana:

Nombre:

Azacitidina

Comercial:

Vidaza ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: ACCION Y MECANISMO :
- Anticanceroso inhibidor de la síntesis de ADN y proteínas. La azacitidina es un análogo de pirimidina, por lo que podría interferir con las funciones de otras bases pirimidínicas. Si bien se desconoce su mecanismo de acción en procesos tumorales hematológicos y cuadros mielodisplásicos, se han sugerido los siguientes mecanismos de acción:
* Incorporación directa al ADN, previa fosforilación, disminuyendo la estabilidad de la doble hélice del ADN y favoreciendo la ruptura cromosómica debido a la degradación espontánea del anillo de triazina.
* Incorporación directa al ARN, previa fosforilación, dando lugar a un ARNm defectivo, incapaz de codificar la síntesis proteica, por lo que ésta se vería interrumpida.
* Efecto citotóxico directo por inhibición de la síntesis de novo de bases pirimidínicas, al inhibir a la orotidilato-descarboxilasa.
* Hipometilación en el ADN de genes metilados aberrantes, por inhibición de la ADN-metiltransferasa. La hipometilación participa en las vías de regulación normal del ciclo celular, diferenciación y muerte, y parece que restaura el crecimiento celular normal y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas.
Se ha comprobado que azacitidina apenas presenta actividad sobre células no tumorales.

FARMACOCINETICA :
Vía intravenosa, subcutánea:
- Absorción: Tras la administración subcutánea se absorbe rápidamente, alcanzándose una Cmax de 750±403 ng/ml al cabo de 30 min. La biodisponibilidad subcutánea fue del 89%.
- Distribución: Vd de 76±26 l tras una dosis de 75 mg/m2.
- Metabolismo: La azacitidina se metaboliza por hidrólisis espontánea y desaminación a través de la citidina-desaminasa.
La azacitidina no parece metabolizarse por las isoenzimas del citocromo P450 ni por las transferasas del ácido glucurónico, sulfato o glutation. Tampoco parece presentar efectos inductores o inhibidores enzimáticos sobre las isoenzimas del citocromo P450.
- Eliminación: La azacitidina se elimina fundamentalmente con orina (50-85%, especialmente en administración i.v.), con pequeñas cantidades en heces (<1%). Su eliminación es rápida, con un CL de 147±47 l/h y una t1/2 de 41±8 minutos.

INDICACIONES :
- Tratamiento de pacientes adultos que no sean candidatos a un trasplante de células madre hematopoyéticas, y tengan:
* SINDROME MIELODISPLASICO con una puntuación del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) intermedio-2 (puntuación 1,5-2,0) o de alto riesgo (puntuación >2,5).
* LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMMC) con un 10-29% de blastos medulares y sin trastornos proliferativos.
* LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) con un 20-30% de blastos y displasia multilínea según la clasificación de la OMS.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, subcutánea: Inicialmente se administrará un primer ciclo con 75 mg/m2/24 h, durante 7 días, seguido de un período de reposo de 21 días.
En caso de que aparezca toxicidad hematológica durante cualquier ciclo [definida como la aparición de un recuento nadir (recuento sanguíneo más bajo alcanzado en un ciclo determinado) inferior a 50 x 10^9 plaquetas/l o 10^9 neutrófilos/l], se retrasará el nuevo ciclo de azacitidina hasta que se produzca la recuperación de los niveles. Esta recuperación se considera como el aumento del recuento de la línea celular en al menos el valor nadir más la mitad de la diferencia entre el recuento inicial y el nadir.
En función de los recuentos hematológicos previos, antes del ciclo 1, así como del tiempo que tarda en recuperarse el paciente de la toxicidad hematológica, se procederá a reajustarse la dosis:
* Recuentos hematológicos previos al ciclo 1 normales (leucocitos > 3,0 x 10^9/l, neutrófilos > 1,5 x 10^9/l, plaquetas > 75 x 10^9/l): En el caso de que aparezca toxicidad hemática, se retrasará el nuevo ciclo hasta que se produzca la recuperación. Si esta recuperación se produjese en 14 días, no será necesario ningún reajuste; si por el contrario, tardase más de 14 días, se reducirá la dosis de azacitidina un 50% en el siguiente ciclo.
* Recuentos hematológicos previos al ciclo 1 reducidos (leucocitos < 3,0 x 10^9/l, neutrófilos < 1,5 x 10^9/l, plaquetas < 75 x 10^9/l): Si se produce una reducción celular <50% del valor basal o >50% pero con mejora en la diferenciación de cualquier línea celular, no es necesario retrasar ni cambiar la dosis de la azacitidina.
Por el contrario, si la reducción del recuento celular es >50% y no se observa mejora en la diferenciación, se retrasará el nuevo ciclo hasta que se produzca la recuperación. Si la recuperación se produce en un período de 14 días, no es preciso reducir la dosis de azacitidina; si por el contrario, tardase más de 14 días, se estudiará la celularidad medular.
a) Celularidad medular >50%: No es preciso ajustar la dosis.
b) Celularidad medular entre 15-50%: Si la recuperación se produce en 21 días no es necesario reducir la dosis; si se produce en más de 21 días se reducirá la dosis un 50%.
c) Celularidad medular <15%: Si la recuperación se produce en 21 días no es necesario reducir la dosis; si se produce en más de 21 días se reducirá la dosis un 33%.
Independientemente del retraso en iniciar un nuevo ciclo, la duración de éstos será siempre de 28 días.
Se aconseja prolongar el tratamiento mientras se observe beneficio, durante un mínimo de 6 ciclos, hasta que aparezca progresión de la enfermedad.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, subcutánea: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: Inicialmente no es necesario ajustar la dosis según la funcionalidad renal, pero si se aprecia un empeoramiento de ésta, se procederá a retrasar el inicio del siguiente ciclo y/o a reducir la dosis. De tal manera, si se produce una disminución inexplicable de los niveles de bicarbonato por debajo de 20 mmol/l se reducirá la dosis del siguiente ciclo un 50%. Si se produce un incremento inexplicable de los niveles de creatinina sérica o del BUN por encima de dos veces el LSN, se retrasará el siguiente ciclo hasta que se normalicen estos niveles y se reducirá la dosis un 50%.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La azacitidina se administrará por vía subcutánea en el brazo, muslo o abdomen. Estos lugares de administración deberán irse rotando, de forma que las nuevas inyecciones se hagan al menos a 2,5 cm de anteriores zonas de administración. Se recomienda evitar regiones con heridas, equimosis, endurecimientos o rojeces.
Se recomienda emplear una aguja subcutánea de calibre 25 para la administración. Antes de la inyección subcutánea, se atemperará la suspensión y se procederá a resuspender el contenido de la jeringa, girándola entre las manos.
En el caso de que se tengan que administrar volúmenes superiores a 4 ml, se dividirá la dosis y se administrará en dos regiones separadas.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a azacitidina o a cualquier otro componente del medicamento.
- CANCER DE HIGADO maligno. La utilización de azacitidina en pacientes con carcinomas metastásicos y niveles de albúmina > 30 g/l han ocasionado en ocasiones coma hepático progresivo e incluso mortal.

PRECAUCIONES :
- INSUFICIENCIA RENAL. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de azacitidina en estos pacientes, por lo que se recomienda usar con precaución, si bien no parece necesario reajustar la dosis. La utilización de azacitidina junto con otros quimioterápicos ha dado lugar en ocasiones a la aparición de nefrotoxicidad, con síntomas desde aumento de creatinina sérica a insuficiencia renal grave e incluso fatal. De igual manera, la asociación azacitidina/etopósido ha ocasionado en pacientes con LMC casos de acidosis tubular renal, con disminución de los niveles de bicarbonato sérico por debajo de 20 mmol/l. Se recomienda monitorizar antes de cada ciclo los niveles de creatinina sérica, bicarbonato y BUN, retrasando el tratamiento y/o ajustando la posología si fuera preciso (Véase Posología).
- INSUFICIENCIA HEPATICA. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de azacitidina en estos pacientes, por lo que se recomienda usar con precaución.
- DISCRASIAS SANGUINEAS. La azacitidina se ha asociado con toxicidad hematológica, fundamentalmente ANEMIA, NEUTROPENIA y TROMBOPENIA, especialmente en los primeros ciclos de tratamiento. Se recomienda realizar recuentos hematológicos completos, y en caso de apreciarse toxicidad hematológica, retrasar el siguiente ciclo y proceder a reajustar la posología (Véase Posología). De igual manera, se evaluará a los pacientes con FIEBRE o síntomas de HEMORRAGIA.
- No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con INSUFICIENCIA CARDIACA grave, CARDIOPATIA inestable o enfermedades pulmonares.
- Toxicidad testicular. La azacitidina, al igual que otros muchos quimioterápicos, puede dañar la función testicular. Se aconseja que los varones en edad fértil que deseen tener un hijo en el futuro se asesoren sobre las técnicas de conservación del esperma antes de someterse a un tratamiento con azacitidina.

http://adolfoneda.com/azacitidina/

http://www.elsevier.es/es/revistas/farmacia-hospitalaria-121/efectividad-seguridad-5-azacitidina-tres-pacientes-sindrome-mielodisplasico-13153826-original-breve-2010

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