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Tipo: Agentes Hormonales

En el siglo XIX se comenzó a observar la relación de dependencia de determinados tumores, como el cáncer de mama y de próstata, con las hormonas sexuales. Beatson, en 1886, demostró la eficacia de la castración en el cáncer de mama. Se observó que la realización de una ooforectomía o una orquiectomía producían regresión del tumor, por lo que fueron técnicas muy utilizadas hasta el descubrimiento de fármacos que producían resultados similares y evitaban la cirugía. Investigaciones posteriores en el siglo XX, como la de Jensen relativa a los receptores hormonales de las células, permitieron conocer mejor la hormonodependencia de los tumores y el mecanismo por el cual las hormonas actúan como promotores del desarrollo tumoral.

Las hormonas esteroideas proceden de la modificación de la molécula de colesterol a nivel del ovario, testículos y adrenal. Su síntesis y liberación están reguladaa por las hormonas hipofisarias LH, FSH, ACTH. La liberación de estas hormonas además está regulada por los factores liberadores hipotalámicos LHRH que, a su vez, son regulados negativamente(feedback negativo) por los niveles séricos de hormonas. En las mujeres premenopáusicas los estrógenos son sintetizados en el ovario. En la menopausia, las hormonas esteroideas proceden de las adrenales, que sintetizan androstendiona, siendo ésta transformada en estrógenos en los tejidos grasos periféricos, gracias a la intervención de la enzima aromatasa. En los varones, la testosterona y la androstendiona son transformadas en dihidrotestosterona por la enzima 5- alfa reductasa en los tejidos diana.

Los tejidos responden al tratamiento hormonal porque existen receptores específicos, que son proteínas con varios dominios, entre ellos los de unión a ligando y de unión al DNA. Estos últimos permiten el incremento de la transcripción de genes relacionados con factores de crecimiento (TGF-a, IGF-1, PDGF) o sus receptores (IGF-1r, EGFR).

Actualmente se han identificado receptores hormonales en los siguientes tumores: cáncer de mama (estrógenos y progesterona), cáncer de próstata (andrógenos), melanoma (estrógenos), cáncer de endometrio (progesterona), carcinoma renal (progesterona) y otros menos estudiados como los tumores cerebrales y los linfomas. La unión de las hormonas a los receptores en la membrana citoplasmática induce la transferencia del complejo hormona-receptor al núcleo celular, uniéndose a un receptor nuclear y poniéndose en marcha una serie de mecanismos a nivel metabólico. El resultado final es la síntesis proteica con la promoción del crecimiento y la reproducción celular. Cuando se impide la acción estimulante de la hormona sobre la neoplasia se produce la regresión del tumor.

Existen múltiples agentes hormonales que se utilizan en el tratamiento de los pacientes oncológicos. Estarían indicados sobre todo en el tratamiento de cánceres con dependencia hormonal como los de mama, próstata y endometrio, aunque también se utilizan en el tratamiento de síndromes paraneoplásicos, como el síndrome carcinoide, o de síntomas relacionados con el tumor como la anorexia.

El tratamiento hormonal puede actuar sobre el mecanismo de producción de las hormonas inhibiendo su síntesis sobre los receptores celulares e impidiendo su unión con las hormonas circulantes; en este caso hablamos de hormonoterapia supresiva. La hormonoterapia aditiva se basa en la administración de hormonas que actúan inhibiendo o modificando las hormonas implicadas en la producción del tumor.

Categoría: Antiandrógenos

Un antiandrógeno o antagonista androgénico, es un grupo de fármacos que ejercen una acción antagonista o supresión hormonal capaz de prevenir o inhibir los efectos biológicos de los andrógenos u hormonas sexuales masculinas en las respuestas normales de los tejidos corporales a estas hormonas.

Los antiandrógenos normalmente actúan bloqueando los receptores androgénicos, compitiendo con los sitios de unión en la superficie de las células, literalmente obstruyendo la función de los andrógenos.

Diana:

Nombre:

Bicalutamida

Comercial:

Casodex ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Los antiandrógenos son unos fármacos que se utilizan principalmente en el tratamiento combinado del cáncer avanzado de próstata. Bicalutamida es un antiandrógeno específico no esteroide desarrollado inicialmente a una dosis de 50 mg para su empleo en combinación con la castración en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado.

El cáncer de próstata se considera avanzado cuando está indicado el tratamiento hormonal, lo que corresponde al momento en que la enfermedad ha metastatizado, se ha extendido localmente o ambas cosas a la vez.

Las opciones terapéuticas hormonales del tratamiento del cáncer avanzado de próstata incluyen dos categorías: monoterapia con castración o con antiandrógenos y tratamiento combinado de castración con un antiandrógeno para producir el bloqueo androgénico máximo (BAM).

Los antiandrógenos se usan principalmente en el tratamiento combinado del cáncer avanzado de próstata. Bloquean los receptores de andrógenos, inhibiendo así la dihidrotestosterona (DHT) y la testosterona. Es importante que el antiandrógeno tenga una pauta de administración simple y cómoda que pueda proporcionar una máxima supresión androgénica junto con la castración, con una buena tolerancia.

Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroide activo por vía oral y desprovisto de cualquier otra actividad endocrina. Tiene una vida media larga que permite su administración una sola vez al día. Es un fármaco bien tolerado y se indica en combinación con la castración para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado.

Bicalutamida se ha investigado ampliamente. El programa de ensayos clínicos comprende a más de 4.800 varones, de los que casi 3.400 recibieron bicalutamida que, en su mayoría, (más de 3.200) presentaban cáncer avanzado de próstata. El programa se centró en la demostración del papel de bicalutamida en combinación con la castración y sigue en marcha para evaluar el fármaco en monoterapia a una dosis superior.

En tratamiento combinado, se comparó la eficacia y tolerancia de bicalutamida frente a flutamida, empleados ambos en combinación con un aLHRH en pacientes con cáncer avanzado de próstata no tratado. Los resultados indicaron que bicalutamida en combinación con un aLHRH (50 mg una vez al día) es al menos tan eficaz como la flutamida (250 mg 3 veces al día) en lo que se refiere a tiempo hasta fracaso del tratamiento. La probabilidad de fracaso de un tratamiento en los pacientes tratados con bicalutamida (50 mg una vez al día), más aLHRH, es un 13% menor que en los tratados con flutamida (250 mg 3 veces al día) más aLHRH durante un determinado período de tiempo.

En los primeros 200 días, la diferencia en el tiempo hasta el fracaso terapéutico entre los tratamientos parece estar relacionada con los efectos secundarios de la flutamida, principalmente la diarrea. Bicalutamida más aLHRH es equivalente a flutamida más aLHRH en términos de supervivencia. En lo referente al descenso del PSA, bicalutamida 50 mg posee un efecto aditivo con la castración sola. Bicalutamida 50 mg más aLHRH se asocia con una baja incidencia de exacerbación tumoral.

Farmacodinamia

Los estudios no controlados y abiertos con bicalutamida en monoterapia a dosis entre 10 y 200 mg proporcionaron indicios de una respuesta objetiva y de una mejoría sintomática en pacientes con cáncer avanzado de próstata.

La opinión global fue que bicalutamida 50 mg era apropiada para la administración a largo plazo, así como para la evaluación y comparación con flutamida en un estudio de combinación.

Bicalutamida tiene un mecanismo simple. Se excreta en proporciones casi idénticas en la orina y en las heces. Existen pocas pruebas de la presencia de metabolitos de bicalutamida en la circulación, aunque en la orina existen dos metabolitos principales, los conjugados glucurónidos de bicalutamida e hidroxibicalutamida. Ambos se recuperan en las heces, probablemente debido a un desdoblamiento enzimático del glucurónido correspondiente por parte de la flora intestinal.

La flutamida difiere de la bicalutamida en que el responsable de la actividad antiandrogénica es su metabolito, la hidroxiflutamida. En este metabolito se produce la rotura del enlace amida, lo que origina una nitroanilina.

No existe evidencia de interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre bicalutamida y análogos LHRH.

Estudios clínicos que utilizaron antipirina como marcador de la actividad del citocromo P450 no evidenciaron una potencial interacción de fármacos con bicalutamida; la exposición media de midazolam se incrementó hasta un 80% tras la administración concomitante de bicalutamida durante 28 días. Para fármacos con un índice terapéutico estrecho, un incremento como éste podría ser relevante; por tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida, y se deberá tener precaución con la coadministración de bicalutamida con compuestos tales como ciclosporina y antagonistas del calcio.

Deberá tenerse precaución cuando se prescriba bicalutamida con otros fármacos que puedan inhibir la oxidación del fármaco, como cimetidina y ketoconazol, ya que podría originar un incremento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, lo que teóricamente podría conducir a un aumento de las reacciones adversas.

El efecto adverso observado con más frecuencia en pacientes tratados con bicalutamida fue el sofoco (49%)

Estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar el anticoagulante cumarínico warfarina de sus lugares de unión a las proteínas, por lo que deberá monitorizarse estrechamente el tiempo de protrombina si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos.

Reacciones adversas

El efecto adverso observado con más frecuencia en pacientes tratados con bicalutamida fue el sofoco (49%). Otros efectos observados son prurito, sensibilidad mamaria y ginecomastia, los cuales pueden ser reducidos por castración concomitante. Bicalutamida puede estar asociada a la aparición de diarrea, náuseas, vómitos, astenia y sequedad cutánea.

Se han observado, en algunos casos, cambios hepáticos raramente graves (valores elevados de transaminasas, colestasis e ictericia). Por lo general, estos cambios fueron transitorios, y se resolvieron o mejoraron con la terapia continuada o tras la interrupción de ésta. Muy raramente se ha producido fallo hepático en pacientes tratados con bicalutamida, pero no se ha establecido con certeza una relación causal.

http://www.dfarmacia.com/farma/ctl_servlet?_f=37&id=13033523

Multiple ways to regulate androgen production

Hypothalamic production of luteinizing hormone (LH)-releasing hormone (LHRH) induces production of LH by the pituitary. LHRH production is inhibited when ligands bind to the progesterone receptor, the oestrogen receptor and the androgen receptor (AR), which binds dihydrotestosterone (DHT) and testosterone. Androgen-receptor inhibitors (anti-androgens) block the negative feedback of androgens to stimulate LHRH and LH release. Anti-androgens therefore eventually increase the levels of serum testosterone by disrupting normal negative-feedback loops. LHRH agonists, such as leuprolide, goserelin, buserelin and nafarelin, bind to LHRH receptors in the pituitary and initially stimulate LH release, which leads to increased testosterone production (the 'testosterone flare'). Prolonged exposure to LHRH agonists, however, downregulates the LHRH receptor, decreasing LH release and inhibiting testosterone production. LHRH antagonists, such as cetrorelix, abarelix and orgalutran, directly inhibit the LHRH receptor, leading to decreased production of LH and testosterone. Surgical castration also decreases testosterone levels by removing the source of production (testes). In the adrenal glands, cholesterol is converted to adrenal androgen. Adrenal androgen production can be inhibited by drugs such as aminoglutethimide and ketoconazole. 5alpha-Reductase inhibitors (finasteride) block the conversion of testosterone to DHT. As well as their main effects on LHRH and LH production, anti-androgens such as cyproterone, flutamide, bicalutamide and nilutamide are direct competitive inhibitors of DHT, binding to AR in the normal and cancerous prostate cancer cells.



http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n5/box/nrc801_BX2.html

La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroídico, activo por vía oral, químicamente emparentado con la flutamida, que se utiliza en el tratamiento no hormonal del cáncer metastásico de próstata. A diferencia de la flutamida, el bicalutamida tiene una semi-vida plasmática prolongada lo que permite su administración en una sola dosis al día. Adicionalmente, la bicalutamida es más selectiva hacia los receptores androgénicos periféricos y tiene una menor actividad sobre el eje hipotalámico-pituitario. La bicalutamida es más eficaz cuando se combina con agonistas de la LHRH como el acetato de leuprolide

Mecanismo de acción: la bicalutamida inhibe competitivamente los efectos de los andrógenos al unirse como ligando a los receptores androgénicos, en particular los de la próstata. La bicalutamida es una mezcla racémica, siendo su actividad debida al enantiómero R. El carcinoma de próstata es frecuentemente sensible a los andrógenos y responde a los tratamientos los antagonizan o eliminan. En combinación con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteínica, la bicalutamida antagoniza la testosterona casi por completo.

Farmacocinética: la bicalutamida se administra por vía oral y aunque se absorbe bastante bien, se desconoce su biodisponibilidad. La absorción de la bicalutamida no es afectada por los alimentos siendo indiferente su administración con o sin la comida. En el rango de dosis terapéuticas, la bicalutamida muestra una farmacocinética lineal. Este fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por tanto no ejerce los efectos de la testosterona sobre el sistema nervioso central. La bicalutamida se une a las proteínas del plasma en un 96%. El enantiómero activo, la R-bicalutamida se metaboliza por oxidación seguida de glucuronación, siendo excretada en la orina y en las heces. La semi-vida de eliminación es de unos 6 días.

La farmacocinética de la bicalutamida no es alterada en los pacientes con insuficiencia renal o una insuficiencia hepática leve. Sin embargo, en los pacientes con una insuficiencia hepática moderada o grave, se puede acumular el fármaco aunque se desconocen por el momento las consecuencias de tal acumulación. En estos pacientes se ha observado un aumento de la semi-vida del enantiómero R de la bicalutamida del 76% en comparación con los pacientes normales




INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante

Administración oral

Adultos: 50 mg una vez al día

Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en monoterapia como alternativa a la castración

Administración oral

Adultos: en un amplio programa de investigación sobre el cáncer de próstata no metastatizado, la administración de 150 mg /día de bicalutamida en combinación con un tratamiento estándar (p.ej. radioterapia) prolonga de forma significativa la supervivencia de los pacientes

Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren modificaciones de las dosis

Pacientes con insuficiencia hepática: no se requieren modificaciones de las dosis

Pacientes geriátricos: no se requieren modificaciones de la dosis

CONTRAINDICACIONES

La bicalutamida está contraindicada en pacientes alérgicos al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/b022.htm

Ficha técnica de la AEMPS.

https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=61055&formato=pdf&formulario=FICHAS

Cánceres indicados:

Cáncer de próstata

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