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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: Tirosina quinasa

El receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.

Diana:

Nombre:

Bosutinib

Comercial:

Bosulif ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells

L L Remsing Rix, U Rix, J Colinge, O Hantschel, K L Bennett, T Stranzl, A Müller, C Baumgartner, P Valent, M Augustin, J H Till and G Superti-Furga

Targeting the kinome: bosutinib versus dasatinib. Emphasizing the differences found between bosutinib (red) and dasatinib (blue) as illustrated on the kinome tree. Purple circles represent kinases targeted by both drugs. Data points represent a compilation of targets obtained via chemical proteomics in K562 and CML patient cells, kinases inhibited at least 50% at 1 muM in the kinase panel (including AMPK, TAOK3 and MAP2K1, which were not sufficiently inhibited enzymatically, but still identified by chemical proteomics) and targets published by Bantscheff et al. 11 The Human Kinome Map is adapted with permission from Cell Signaling Technology

http://www.nature.com/leu/journal/v23/n3/fig_tab/leu2008334f3.html

Pfizer presenta en sociedad resultados de su nuevo fármaco contra la leucemia

BUENOS AIRES, diciembre 4: La multinacional anunciará los resultados del Bosulif en el 54º Congreso de la Sociedad Americana de Hematología.

La farmacéutica Pfizer presentará los últimos resultados obtenidos con Bosulif (bosutinib) como tratamiento en adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) durante la celebración del 54º Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), que tendrá lugar del 8 al 11 de diciembre en Atlanta. Asimismo, se presentará una actualización de los datos de inotuzumab ozogamicina, otra innovadora molécula actualmente en investigación.

“Los nuevos datos reflejan el compromiso de Pfizer por ofrecer terapias innovadoras y eficaces a quienes sufren distintos tipos de cáncer hematológico”, explica Beatriz Faro, directora de la Unidad de Oncología de Pfizer en España. “Durante el Congreso se comunicarán los resultados de tratamientos actualmente a disposición de los pacientes, como bosutinib, y de otros agentes en fases avanzadas de investigación, como inotuzumab ozogamicina”, concluye Beatriz Faro.

En el caso de bosutinib, se trata de un inhibidor oral de las quinasas Abl y Src aprobado en septiembre por la Agencia Americana del Medicamento (FDA) para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma filadelfia positivo (Ph+), en fase crónica, avanzada y blástica que presenten resistencia o intolerancia a tratamiento previo. La indicación de bosutinib administrado una vez al día fue avalada por datos procedentes de un ensayo pivotal que incluyó pacientes con LMC tratados con imatinib solo o seguido de un inhibidor tirosin-quinasa (TKI) de segunda generación.


http://www.miradaprofesional.com/ampliarpagina.php?db=mp_2012&id=1057&npag=6¬icias=n6&comentarios=c6#.UNSYcHe5UUE

El bosutinib es eficaz como tratamiento de segunda y tercera opción en la leucemia mieloide crónica

Autora: Roxanne Nelson

Los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) que tienen resistencia al tratamiento de primera opción podrían contar pronto con otra opción. El fármaco en fase de investigación bosutinib (Pfizer) ha demostrado eficacia clínica en pacientes con LMC en fase crónica en quienes resultó ineficaz el tratamiento previo con imatinib (Gleevec) el fármaco de primera opción actual para tratar esta neoplasia maligna.

Según los datos presentados aquí en el Congreso Anual de 2010 de la American Society of Clinical Oncology, la mitad de los pacientes que mostraban resistencia o intolerancia al imatinib experimentaron una respuesta citógena completa con bosutinib. La mayoría (91%) también mostró una respuesta hematológica completa.

En un estudio relacionado, el bosutinib resultó eficaz y bien tolerado como fármaco de tercera opción en pacientes con LMC en fase crónica en quienes había resultado ineficaz el imatinib como primera opción y el dasatinib (Sprycel) como segunda opción. Se observó una respuesta citógena completa en un 28% de los pacientes y se observó una respuesta hematológica completa en un 83%.

El Dr. Jorge E. Cortes, presidente, sección de LMC, Departamento de Leucemia del University of Texas M.D. Anderson Cancer Center en Houston, dijo a Medscape Oncology: «En estos estudios se evaluó el bosutinib como tratamiento de segunda y tercera opción. Estamos viendo una actividad muy satisfactoria en los pacientes en este contexto y estamos observando altos grados de respuesta». «Los efectos secundarios también son muy favorables, con toxicidades aceptables, y creo que es un fármaco que desempeñará un papel importante en el tratamiento de la LMC».

En un tercer estudio relacionado se evaluó el bosutinib como un tratamiento de segunda opción en pacientes con LMC en fase acelerada, LMC en fase blastocítica o leucemia linfoblástica aguda (LLA) con positividad para el cromosoma Filadelfia. Los resultados de ese estudio demostraron que el bosutinib era bien tolerado en los pacientes con leucemias avanzadas y se observaron respuestas en una amplia gama de mutaciones del gen BCR-ABL.

El Dr. Cortes, principal autor del primer estudio y coautor de los otros dos estudios, dijo que todos estos pacientes estaban recibiendo bosutinib como tratamiento de segunda opción y en todos había fracasado el imatinib. «En estas circunstancias, los pacientes estaban en etapas más avanzadas; por tanto, las respuestas no fueron tan satisfactorias como las observadas en los tumores en fase crónica. Sin embargo, de todas maneras fueron muy aceptables».

Añadió: «En los pacientes que han evolucionado a las etapas más avanzadas, podemos utilizar cualquiera de estos fármacos para lograr una respuesta». «A estos enfermos tratamos de llevarlos a un trasplante. Si podemos obtener una respuesta inicial, ponemos al paciente en una mejor situación para un trasplante».



¿Uso como primera opción?

El bosutinib es un inhibidor de tirosina cinasa de tercera generación que está dirigido tanto a las cinasas Abl como a las Src. La expresión excesiva de las cinasas Src específicas se ha relacionado con fenotipos de LMC resistentes al imatinib. El Dr. Cortes dijo: «El bosutinib tiene una potencia aproximadamente 30 veces mayor que el imatinib para inhibir el gen BCR-ABL «y tiene actividad contra mutantes de BCR-ABL resistentes al imatinib, excepto T3151».

Según lo informó Medscape Oncology tanto para el dasatinib como el nilotinib (Tasigna), inhibidores de tirosina cinasa de la siguiente generación que fueron desarrollados y que en la actualidad se utilizan como fármacos de segunda opción, ahora se está procurando la autorización para una indicación como primera opción. El bosutinib podría no quedar muy detrás de ellos. El Dr. Cortes explicó que en un estudio en que se evaluó el bosutinib como un fármaco de primera opción en la LMC se acaba de concluir la incorporación de pacientes. Los investigadores esperan presentar sus datos en diciembre en el Congreso Anual de la American Society of Hematology.

Dijo: «Todavía no contamos con ningún resultado, pero prevemos que posiblemente serán tan satisfactorios como los observados con los otros fármacos».

El Dr. Meir Wetzler, jefe de la sección de leucemia en el Roswell Park Cancer Institute en Buffalo, Nueva York (Estados Unidos), considera que será útil contar con la autorización del bosutinib como una indicación de primera opción de manera que los pacientes tengan más opciones terapéuticas.

El Dr. Wetzler dijo que los datos son muy impresionantes para el tratamiento de segunda y tercera opción. Dijo a Medscape Oncology: «Si se autoriza el bosutinib, tendremos cuatro diferentes fármacos entre los cuales escoger y esto es muy bueno. Creo que definitivamente hay espacio para un fármaco más».

El Dr. Wetzler, quien no participó en los estudios clínicos sobre ninguno de estos tres nuevos fármacos, explicó que el empleo a largo plazo de dasatinib, nilotinib y bosutinib ofrece perspectivas favorables para la LMC avanzada y el uso en primera instancia de estos fármacos claramente modificará la norma de tratamiento. En última instancia habrá menos pacientes en etapas avanzadas. En la actualidad hay otros compuestos que se hallan en estudios clínicos pero el bosutinib es hoy el único con respecto al cual se dispone de más datos.

Sin embargo, observó que hay dos problemas con los fármacos actualmente disponibles, incluido el bosutinib. Dijo: «Todos estos fármacos deben tomarse de por vida». «Necesitamos descubrir un fármaco que pueda ser útil por un periodo y que luego se pueda suspender».

Dijo que otro problema es que ninguno de estos fármacos está dirigido a la mutación T3151 y ese es un problema. «Hay algunos fármacos que se están desarrollando que debieran dirigirse a estas dianas y espero que uno de ellos finalmente resulte favorable».



Tasas de respuesta elevada en la LMC de fase crónica

En el primer estudio se analizaron 294 pacientes con LMC en fase crónica; la duración del tratamiento con imatinib fue 2,3 años. De este grupo, 202 (69%) mostraron resistencia al imatinib y 92 (31%) experimentaron intolerancia. Además, un 95% se había tratado previamente con interferón y ocho habían recibido trasplante de citoblastos.

La mediana de seguimiento fue 23,8 meses y la fecha límite para la obtención de los datos fue el 22 de febrero de 2010. El Dr. Cortes dijo durante su conferencia: «Los resultados que se presentan aquí representan una mediana de duración de tratamiento de 13.7 meses».

Los pacientes recibieron 500 mg de bosutinib al día; 132 (45%) necesitaron una reducción de la dosis y 33 (12%) necesitaron un aumento de la dosis a 600 mg.

Dentro de la muestra, en 109 se evaluó una respuesta hematológica; 102 (94%) experimentaron una respuesta global y 99 pacientes (91%) tuvieron una respuesta completa.

De los 214 pacientes en quienes se evaluó una respuesta citogénica, se observó una respuesta importante en 136 (64%) y una respuesta completa en 106 (50%).

Además, en 151 pacientes se evaluó una respuesta molecular. Dentro de este grupo, se observó una respuesta importante en 79 (52%) y una respuesta completa en 49 (32%).

El Dr. Cortes explicó: «Las tasas de respuesta fueron más elevadas en los pacientes con intolerancia al imatinib, por contraposición a los que mostraron resistencia». «Las respuestas se lograron con rapidez y la mediana de tiempo transcurrido hasta la obtención de una respuesta hematológica completa fue inferior a un mes».

Añadió que el tiempo transcurrido para lograr una respuesta citogénica importante fue de casi seis meses, pero las respuestas continuaron mejorando con el tiempo y las respuestas citogénicas completas e importantes continuaron hasta el segundo y el tercer año de tratamiento.

La mayor parte de las respuestas fueron persistentes y se mantuvieron las respuestas citogénicas importantes en un 80% de los pacientes hacia los dos años. De nuevo, observó, la duración de la respuesta fue levemente mejor para los pacientes que experimentaron intolerancia al imatinib que para los que se habían vuelto resistentes.

La supervivencia sin avance de la enfermedad a los dos años fue de un 77%) (n = 155) para los que eran resistentes al imatinib y del 79% (n = 86) para los que mostraron intolerancia. La mediana de la supervivencia sin avance de la enfermedad en los dos grupos aún no se había alcanzado».

El Dr. Cortes dijo: «Con el seguimiento disponibles hasta ahora, la mayoría de los pacientes todavía están vivos». «Sólo ha fallecido un paciente de la muestra con intolerancia al imatinib».

A los 24 meses, en el grupo con intolerancia, el 99% (n = 91) sigue con vida; la tasa es un poco más baja (92%) en el grupo con resistencia (n = 186).

El bosutinib fue bien tolerado en general. Los efectos adversos más frecuentes fueron digestivos, sobre todo diarrea, que fue principalmente de grado 1 a 2. Se observó diarrea de grado 3 a 4 en un 9% de los pacientes (n = 26). El Dr. Cortes explicó que sin embargo la diarrea se presentó durante las primeras tres o cuatro semanas de tratamiento y fue controlable y a menudo cedió después de las primeras semanas. Sólo un 5% de los pacientes necesitaron una reducción de la dosis a causa de la diarrea y sólo el 2% suspendió del fármaco a causa de la diarrea.

Las anomalías hematológicas de grado 3 a 4 más frecuentes fueron trombocitopenia (24%), neutropenia (16%) y anemia (12%). Otras anomalías de laboratorio frecuentes de grados 3 a 4 consistieron en hipermagnesemia (12%) y un incremento de la alanina aminotransferasa (10%). Un total de 56 pacientes (19%) suspendieron el tratamiento a causa de la toxicidad.

Alrededor del 59% de los pacientes todavía están en el estudio; las dos causas más frecuentes de suspensión fueron los efectos adversos y el avance de la enfermedad. El Dr. Cortes terminó diciendo: «La duración de las respuestas exige un seguimiento adicional para la supervivencia global y la supervivencia sin avance de la enfermedad a largo plazo».

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2010 Annual Meeting: Abstracts 6502, 6509, and 6514.

Información sobre la autora: Roxanne Nelson es periodista y forma parte del personal de Medscape Oncology.

http://www.medcenter.com/medscape/content.aspx?id=27141&langType=1034

Bosutinib (rINN/USAN; codenamed SKI-606, marketed under the trade name Bosulif) is a tyrosine kinase inhibitor undergoing research for use in the treatment of cancer. [1] [2] Originally synthesized by Wyeth, it is being developed by Pfizer. Some commercial stocks of bosutinib (from sources other than the Pfizer material used for clinical trials) have recently been found to have the incorrect chemical structure, calling the biological results obtained with them into doubt.[3]

Bosutinib received US FDA approval on September 5, 2012 for the treatment of adult patients with chronic, accelerated, or blast phase Philadelphia chromosome-positive (Ph ) chronic myelogenous leukemia (CML) with resistance, or intolerance to prior therapy.[4][5][6]

http://en.wikipedia.org/wiki/Bosutinib

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2012/02/27/blood-2011-11-390120

http://www.ascopost.com/issues/october-15-2012/bosutinib-in-chronic-myelogenous-leukemia-patients-with-resistance-or-intolerance-of-prior-therapy.aspx

http://www.bosulif.com/

Cánceres indicados:

Leucemia mielógena crónica

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