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Tipo: Antimetabolitos

Los antimetabolitos bloquean el crecimiento celular al interferir con la síntesis de DNA. Estos medicamentos operan simulando una sustancia que participa en la síntesis de DNA e inhiben la producción de un ácido necesario para que el DNA sea sintetizado. Los antimetabolitos afectan la etapa “S” del ciclo celular y sirven para tratar tumores de la vía digestiva, mamarios y ováricos. Se administran por vía oral o intravenosa; ejemplos de ellos son 6-mercaptopurina y 5-fluorouracilo.

Categoría: Análogos de la pirimidina

Como análogo del uracilo destaca el 5-fluorouracilo (5-FU) que incorpora un átomo de fluor en posición 5 en lugar de hidrógeno. Lesiona las células por dos mecanismos: inhibe la timidilato-sintetasa y se incorpora al ARN.
Como análogo de la citosina destaca el arabinósido decitosina, citarabina o ara-C (arabinósido de citosina). Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa ; puede inhibir débilmente la actividad de la ADN-polimerasa , responsable de los procesos de reparación.
Otros análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina (Gemzar), que inhibe la síntesis de ADN.

Diana:

Nombre:

Capecitabina

Comercial:

Xeloda ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Bioactivation

Capecitabine is readily absorbed from the gastrointestinal tract. In the liver, a 60 kDa carboxylesterase hydrolyzes much of the compound to 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR). Cytidine deaminase, an enzyme found in most tissues, including tumors, subsequently converts 5'-DFCR to 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR). The enzyme, thymidine phosphorylase (dThdPase), then hydrolyzes 5'-DFUR to the active drug 5-FU. Many tissues throughout the body express thymidine phosphorylase. Some human carcinomas express this enzyme in higher concentrations than surrounding normal tissues.

Mechanism of Action

Both normal and tumor cells metabolize 5-FU to 5-fluoro-2'-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) and 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). These metabolites cause cell injury by two different mechanisms. First, FdUMP and the folate cofactor, N5-10-methylenetetrahydrofolate, bind to thymidylate synthase (TS) to form a covalently bound ternary complex. This binding inhibits the formation of thymidylate from 2'-deoxyuridylate. Thymidylate is the necessary precursor of thymidine triphosphate, which is essential for the synthesis of DNA, so that a deficiency of this compound can inhibit cell division. Second, nuclear transcriptional enzymes can mistakenly incorporate FUTP in place of uridine triphosphate (UTP) during the synthesis of RNA. This metabolic error can interfere with RNA processing and protein synthesis.

Pharmacokinetics in Colorectal Tumors and Adjacent Healthy Tissue

Following oral administration of XELODA 7 days before surgery in patients with colorectal cancer, the median ratio of 5-FU concentration in colorectal tumors to adjacent tissues was 2.9 (range from 0.9 to 8.0). These ratios have not been evaluated in breast cancer patients or compared to 5-FU infusion.

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=18846


DESCRIPCION

La capecitabina es un derivado del 5-fluoruracilo (5-FU) que se puede administrar por vía oral, ocasionando unos niveles plasmáticos de 5-FU similares a los que se consiguen mediante una infusión continua de este último.

Mecanismo de acción: al ser el principio activo de la capecitabina el 5-fluoruracilo, su mecanismo de acción es el de éste último. En resumen, este fármaco actúa interfiriendo con la síntesis del RNA y DNA por inhibición de la timidilato sintasa.

Efectos sobre el RNA

Para incorporarse al RNA, el fluoruracilo se debe transformar en monofosfato de fluoruracilo, lo que se puede producir de dos maneras:

Mediante la transferencia directa de una ribosa desde el fosforibosilpirofosfato al 5-fluoruracilo, transferencia que es catalizada por la acido-orótico-fosforibosiltransferasa.
Adición de una ribosa al 5-fluoruracilo mediante la uridina-fosforilasa para formar la fluorouridina. Esta experimenta seguidamente una fosforilización con uridina kinasa para ocasionar el monofosfato de fluoruracilo. Este último experimenta dos fosforilizaciones secuenciales a través de la pirimidina monofosfato kinasa y pirimidina difosfato kinasa, respectivamente. El trifosfato de flurouracilo es entonces incorporado al RNA, bloqueando la actividad del ADN y su síntesis

Efectos sobre el DNA.

El fluoruracilo puede ser transformado en fluordeoxiuridina mediante la acción de la timidina fosforilasa y luego a fluordeoxiuridina monofosfato a través de la timidina kinasa. Alternativamente, la fluordeoxiuridina monofosfato puede formarse indirectamente mediante la conversión de la fluoruridina difosfato a fluorodeoxiuridina difosfato y luego a fluorodeoxiuridina monofosfato. Esta ultima es capaz de formar un enlace covalente, firme pero reversible con la timidilato sintasa en presencia de metilentetrahidrofolato. La ligazón de la fluorodeoxiuridina monofosfato a la timidina sintasa bloquea la síntesis del timidinilato a partir del uracilo. Como el timidinilato es el precursor de la timidina trifosfato, uno de los cuatro deoxiribonucleótidos necesarios para la síntesis de DNA, su deficiencia ocasiona la depleción del trifosfato de timidina y, la interrupción de la síntesis de DNA. Además, tanto la fluorodeoxiuridina monofosfato como la fluorodeoxiuridina difosfato pueden ser convertidas a fluordeoxiuridina que puede ser incorporada al DNA mediante la DNA-polimerasa en lugar de la timidina trifosfato ocasionando un DNA aberrante. Además, cuando se administra en combinación con la leucovorina, los efectos del 5-fluoruracina son incrementados al estabilizarse el complejo timidilato sintasa-metilentetrahidrofolato-fluorodeoxiuridina

Citotoxidad: durante las primeras 24 h de exposición al 5-fluoruracilo, se observa una citoxicidad en la fase S del ciclo celular, probablemente debida a los efectos del fármaco sobre el DNA. A las 24 horas, la citotoxidad tiene lugar en la fase G-1, probablemente a consecuencia de la incorporación del 5-FU en el RNA. La selectividad del 5-fluoruracilo hacia las células en división rápida se debe a que las concentraciones de timidilato sintasa son 20 veces mayores en las células en división que en las células no proliferantes



Farmacocinética: la capecitabina se absorbe rápidamente después de su administración oral siendo metaboliza en tres pasos al fármaco activo, el 5-fluoruracilo. En el hígado, el fármaco es hidrolizado mediante la acción de una carboxiesterasa a 5'-deoxi-5-fluorocitina, que es seguidamente transformada a 5'-deoxi-5-fluoruridina (*) mediante la acción de la citidina desaminasa, una enzima presente en números tejidos, incluyendo los tumorales. Finalmente, la enzima timidina fosforilasa hidroliza la 5'-deoxi-5-fluorouridina al fármaco activo, 5-fluoruracilo. Un factor que influye en la mejor actividad de la capecitabina en comparación con el 5-FU es que los tejidos tumorales expresan la timidina fosforilasa en mayor proporción que los tejidos normales, lo que ocasiona unas concentraciones más altas del antimetabolito en el tumor

Toxicidad: en los estudios de toxicidad realizados con dosis múltiples, la administración oral diaria de capecitabina a macacos de Java y ratones se asoció a efectos tóxicos sobre los sistemas gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típico de las fluoropirimidinas. Estos efectos tóxicos fueron reversibles. Se ha observado con la capecitabina toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. La capecitabina no causó toxicidad hepática ni sobre el SNC. Se ha detectado toxicidad cardiovascular (p.ej. prolongación de los intervalos PR y QT) en macacos de Java
tras la administración intravenosa (100 mg/kg) pero no así tras la administración oral repetida (1379 mg/m2/día).

En los estudios de carcinogenesis de dos años realizado en ratones no ha evidenciado carcinogenicidad con capecitabina.

Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó una alteración de la fertilidad en ratones hembras tratadas con capecitabina; sin embargo, este efecto revertió después de un descanso terapéutico. Además, durante un estudio de 13 semanas, aparecieron cambios degenerativos y atróficos en los órganos reproductores de los ratones macho; no obstante, estos efectos fueron reversibles después de un descanso terapéutico.En los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenia efectuados en ratones se observó un incremento en las reabsorciones fetales y en la teratogenia que guardaba relación con la dosis. A altas dosis se observaron abortos y muertes embrionarias en los monos, pero ningún signo de teratogenia.

La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo de mutación génica V79/HPRT de hámster Chino). No obstante, como ocurre con otros análogos de los nucleósidos (ej: 5-FU), la capecitabina mostró efecto clastogénico sobre los linfocitos humanos (in vitro) y una tendencia positiva en los tests de micronúcleo de médula ósea murina (in vivo).

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c019.htm

ACCION
La capecitabina es un carbamato de fluropirimidina no citotóxica que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). Se activa a través de varios pasos enzimáticos.

La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales así como en tejidos normales aunque con niveles generalmente más bajos.
El metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridilico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN).
La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y síntesis proteica.
Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad.


FARMACOCINETICA
- Absorción: La farmacocinética de capecitabina se ha evaluado en el intervalo posológico de 502-3.514 mg/m2/día. Los parámetros de capecitabina, 5′-deoxi-5-fluorocitidina (5′-DFCR) y 5′-deoxi-5-fluorouridina (5′DFUR) medidos el día 1 y 14 fueron similares. El AUC de 5-FU aumentó un 30-35% el día 14 La reducción de dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica a 5-FU de forma mayor que la proporción de dosis, debido a una farmacocinética no linear del metabolito activo respectivamente. El tiempo para las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) fue 1.50, 2, 2, 2 y 3.34.
- Distribución: el grado de unión a proteínas plasmáticas de la capecitabina, el 5′DFCR, el 5′-DFUR y el 5-FU es de un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente.
- Metabolismo: la capecitabina es metabolizada por la carboxiesterasa hepática en 5′-DFCR, que se transforma después en 5′-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5′-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa (ThyPase).
Posteriormente el 5-FU se cataboliza formando los metabolitos inactivos dihidro-5fluorouracilo(FUHZ), ácido 5-fluoro-ureido propiónico (FUPA) y alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL) a través de la dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) la cual es limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina.
- Eliminación: La semivida de eliminación en horas de capecitabina, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU y FBAL fue 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23 respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se eliminan fundamentalmente por vía renal. El 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina. La excrección fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina.
- Farmacocinética en poblaciones especiales: El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Kamofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5′-DFUR, 5-FU y FBAL.
- Insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU puede aumentarse si se compara con pacientes sin insuficiencia hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
- Ancianos: la edad no influyó la farmacocinética del 5′-DFUR ni del 5-FU. El AUC del FBAL aumentó con la edad (20% de aumento en la edad supone un 15% de aumento en el AUC del FBAL). Este aumento es debido probablemente a un cambio en la función renal.

INDICACIONES
- Cáncer colorrectal: monoterapia en primera línea del cáncer colorrectal metastásico.
- Cáncer de colon: Tratamiento adyuvante tras cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes).
- Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo de quimioterapia metastásica: en combinación con docetaxel. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.
- Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo a taxanos y a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no está indicada una terapia posterior con antraciclinas.
- Cáncer de estómago: tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen basado en compuestos de platino.

POSOLOGIA
-Adultos, oral:
* Cáncer de colón y colorrectal: Como agente único, 1.250 mg/m2/ 12 horas (por la mañana y la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días.
El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III se recomienda durante un total de 6 meses, es decir, 1.250 mg/m2/12 horas durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de 7 días, administrados en ciclos de tres semanas durante un total de 8 ciclos (24 semanas).
Tratamiento en combinación: reducir la dosis inicial a 800-1000 mg/m2/12 h, durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días ó 625 mg/m2/12 h cuando se administra de forma continuada. La inclusión de agentes biológicos en un régimen en combinación no influye en la dosis inicial de capecitabina.
* Cáncer gástrico avanzado: En combinación con un compuesto de platino, la dosis recomendada es de 1000 mg/m2/12 horas durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de 7 días. La primera dosis de se administra en la noche del día 1 y la última dosis se administra en la mañana del día 15. Si se añade epirubicina a este régimen, la dosis recomendada de capecitabina es de 625 mg/m2/ 12 horas de forma continuada. La epirubicina se administrará en una dosis de 50 mg/m2 en bolus en el día 1 cada 3 semanas. El compuesto de platino (cisplatino en dosis de 60 mg/m2 (régimen triple) – 80 mg/m2 (régimen doble) u oxaliplatino en dosis de 130 mg/m2) se deberá administrar en el día 1 como perfusión intravenosa de 2 horas cada tres semanas. Los pacientes que reciban capecitabina en combinación con cisplatino deberán iniciar premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, antes de la administración de cisplatino.
*Cáncer de mama: administrado como agente único, la dosis recomendada de capcitabina en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2/12 horas durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de 7 días.
En combinación con docetaxel, en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2/12 horas al día durante 14 días seguidos de 7 días de descanso, combinada con docetaxel a dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa, administrada durante 1 hora, cada 3 semanas. Se iniciará premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel.

- Ajustes posológicos durante el tratamiento: La toxicidad se controla mediante tratamiento sintomático y/o interrupción del tratamiento o reducción de la dosis. Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior.
* Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en monoterapia en un ciclo de 3 semanas: Si el grado de toxicidad (NCIC) es igual a 1, mantener la dosis inicial. Si el grado de toxicidad es igual a 2, se deberá interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad disminuya a grado 1 ó 0, y la dosis de continuación será el 100% de la inicial, si es la 1ª vez; el 75% si es la 2ª aparición, el 50 % si es la 3ª vez, y si se trata de la 4ª vez se discontinuará el tratamiento indefinidamente. Si la toxicidad es de grado 3, se interrumpirá el tratamiento hasta que remita a grado 1 ó 0, y la dosis de continuación será el 75% si es la 1ª aparición, el 50 % si es la segunda aparición, y se interrumpirá indefinidamente si es la 3ª aparición. En caso de toxicidad de grado 4, se recomieda discontinuar el tratamiento indefinidamente, salvo que le médico consideré que es beneficioso continuar el tratamiento, en cuyo caso (tras remitir la toxicidad a grado 1 ó 0) la dosis de continuación será el 50%.
* Modificaciones de la dosis por toxicidad en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes:
Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes se deberán realizar de acuerdo a lo anterior para capecitabina y conforme a lo indicado en su ficha técnica para los otros agentes. Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a capecitabina o a otro agente, entonces la administración de ambos agentes se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de ambos agentes. Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con capecitabina (por ejemplo, neurotoxicidad u ototoxicidad), entonces se deberá continuar el tratamiento con capecitabina y se deberá interrumpir el tratamiento con el otro agente de acuerdo a lo indicado en su información de prescripción. Si el otro agente(s) tiene que ser discontinuado indefinidamente, se podrá reanudar el tratamiento con capecitabina cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento.
* Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina de forma continua en combinación con otros agentes: se deberán realizar según lo anterior para capecitabina y de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica para los otros agente(s).
- Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10(9)/L y/o recuento de trombocitos < 100 x 10(9)/L no deberán ser tratados con capecitabina. Si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10(9)/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 10(9)/L,
Se debe interrumpir el tratamiento con capecitabina, el tratamiento con capecitabina se puede continuar durante un episodio neutropénico de grado 3. Sin embargo, se deberá vigilar cuidadosamente al paciente y si aparece alguna reacción adversa de grado 2 (por ejemplo, diarrea, estomatitis, fiebre) que coincida con un episodio neutropénico de grado 3 se deberá interrumpir la administración de este medicamento. Si aparece neutropenia de grado 4 se deberá interrumpir el tratamiento con capecitabina hasta que remita a grado 0-1. El tratamiento sólo se reiniciara cuando el recuento de neutrófilos sea > 1,5 x 10(9)/L (grado 0-1). Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10(9)/L y/o recuento de trombocitos de < 100 x 10(9)/L no deberán ser tratados con capecitabina. Si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10(9)/L o si el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 10(9)/L, se suspenderá la administración de capecitabina. Tras la recuperación, se reiniciará el tratamiento con capecitabina a dosis completa.
- Deshidratación: se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse más rápidamente. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), se interrumpirá de inmediato el tratamiento con capecitabina y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. La dosis se modificará según la reacción adversa desencadenante de acuerdo a las recomendaciones anteriores.
- Insuficiencia hepática: No se dispone de datos de seguridad y eficacia para recomendar un ajuste de dosis. No se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.
- Insuficiencia renal: está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockroft y Gaultj). La incidencia de las reacciones adversas grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. Se recomienda una reducción del 75% de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. En pacientes con insuficiencia renal leve basal (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar un cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándose en la tabla de más arriba el posterior ajuste de dosis necesario.
- Niños (menores de 18 años): no se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de capecitabina en niños.
- Ancianos: No se necesita ajuste inicial de dosis. Sin embargo, las toxicidades grado 3 ó 4 de los efectos adversos relacionados con el tratamiento son más frecuentes en pacientes mayores de 60 años que en los pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes ancianos.
En combinacion con docetaxel: Para pacientes de 60 o más años se aconseja empezar el tratamiento con una reduccion de dosis de capecitabina al 75% (950 mg/m2/12 h). Si no se observa toxicidad en pacientes >60 añosl, la dosis de capecitabina podría aumentarse con precaucion a 1250 mg/m2/12 h.
- En combinacion con irinotecan: para pacientes de 65 o más años, se recomienda una reduccion de la dosis inicial de capecitabina de 800 mg/m2/12 h.
- Normas para la correcta administración: Los comprimidos se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable.

CONTRAINDICACIONES:
- Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.
- Hipersensibilidad conocida a capecitabina, fluorouracilo o a cualquiera de los excipientes.
- Deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD).
- Embarazo y la lactancia.
- Leucopenia, neutropenia o trombopenia graves.
- Insuficiencia hepática grave.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min).
- Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina.

PRECAUCIONES
- Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea palmo-plantar, eritrodisestesia). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren discontinuación permanente de la terapia, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.
- Diarrea: puede inducir la aparición de diarrea ( 48%). Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles fluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarréicos standard (ej.loperamida). Si aparece diarrea de grado 2 (aumento de 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas) 3 ó 4, se deberá interrumpir inmediatamente la administración de capecitabina hasta que la diarrea desaparezca o disminuya en intensidad a grado 1. Después de diarrea de grado 3 (aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción) ó 4, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse o suspender definitivamente el tratamiento (grado 4).
- Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de Grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse.
- Cardiotoxicidad: Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas (infarto agudo de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de insuficiencia o isquemia coronaria. En pacientes tratados con capecitabina se ha descrito arrítmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, fallo cardíaco y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante, arrítmias y angina de pecho.
- Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. tumor cerebral o neuropatía.
- Diabetes o desequilibrio electrolítico: Precaución en la diabetes mellitus o alteración de los electrolitos, ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.
- Insuficiencia hepática: En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de capecitabina en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de capecitabina en caso que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina > 3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de > 2,5 x ULN. El tratamiento puede ser restablecido cuando se resuelvan estas elevaciones o disminuya la intensidad hasta grado 1.
- Insuficiencia renal: En la insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) aumenta la incidencia de reacciones adversas grado 3 o 4.

http://adolfoneda.com/capecitabina/

http://www6.ufrgs.br/favet/imunovet/molecular_immunology/anticancer.html

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