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Tipo: Epigenética

Los eventos epigenéticos representan un mecanismo importante por el cual la función de los genes es selectivamente activado o desactivado.
Uno de los factores epigenéticos que afectan el cáncer es la denominada “metilación del ADN”, la cual consiste en la adición covalente de un grupo metilo a la quinta posición de citosina dentro del enlace de las bases C-G y éste es un proceso muy importante que no sólo controla la expresión de los genes, sino que también es la clave para la regulación de la estabilidad cromosomal.

Las histonas desacetilasas son unas enzimas situadas en el núcleo celular (donde se encuentra el DNA). Como su nombre indica (los biólogos moleculares son pragmáticos) se encargan de desacetilar las histonas. Éstas últimas, las histonas, son proteínas encargadas de empaquetar el DNA. La doble hélice del DNA da dos vueltas sobre las histonas lo que forma una especie de ovillos. Las histonas pueden unirse agrupando aún más el DNA, haciendo que ocupe menos espacio. Estas vueltas alrededor de las histonas determina muchas veces que el DNA esté o no accesible. Es decir, puede que en determinadas ocasiones la célula no pueda leer parte del DNA porque lo esconden las histonas. Esta manía de esconder el DNA de las histonas se ve aumentada por la acetilación, es decir, por la adición de grupos acetilos a las proteínas histónicas. Por decirlo de alguna manera, al añadir acetilos las histonas ocupan más lugar y no pueden empaquetar tanto el DNA, no lo pueden esconder tan bien. Resumiendo:

a) Las histonas esconden el DNA, inhibendo la expresión de determinados genes (los que no pueden ser leídos)
b) Las histonas con acetilos esconden peor el DNA, es decir muestran más DNA que sí puede ser leído (aumenta la expresión de los genes)
c) Las histonas desacetilasas quitan acetilos, por tanto permiten un mayor empaquetamiento. El DNA vuelve a esconderse. Se reprime la expresión de determinados genes.

Las proteínas celulares más frecuentes son las proteínas histonas, siendo que cada célula eucariótica presenta varios cientos de millones de moléculas de histonas, mientras que las demás proteínas no alcanzan unos cientos (como mucho, a miles). Son proteínas de masa molecular baja, aproximadamente 11-12 Kd y exhiben un alto contenido, cerca de 20%, de lisina y arginina (aminoácidos básicos). Con las cargas positivas de las cadenas laterales de estos restos, las histonas (que son extremadamente básicas) se unen a los grupos fosfato del ADN (cargados negativamente); para ello no es relevante la secuencia de bases dentro del ADN. A menudo, las histonas son modificadas por metilaciones, acetilaciones, fosforilaciones o ADP-ribosilaciones.

–Metilaciones: Determinan cambios permanentes en la cromatina. Están destinadas al mantenimiento de un tipo determinado de expresión génica (Enzimas encargadas: HMTasas)
–Acetilaciones: en las colas de las histonas a nivel de lisina y arginina: modifican la cromatina determinando que pueda transcribir (Enzimas encargadas: HAT)
–Desacetilaciones: determinan la compactación de la cromatina, silencia la actividad transcripcional.

Categoría: Agentes Desmetilantes

Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos. La metilación de la citosina del ADN: Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG , teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen.

La metilación es la adición de un grupo metilo (-CH3) a una molécula. En biología del desarrollo, la metilación es el principal mecanismo epigenético. Aquí la metilación consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas (C) del ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (G). Puesto que la metilación es fundamental en la regulación del silenciamiento de los genes, puede provocar alteraciones en la transcripción genética sin necesidad de que se produzca una alteración en la secuencia del ADN, siendo uno de los mecanismos responsables de la plasticidad fenotípica. También pueden ser metilados los productos de los genes, es decir, las proteínas, regulándose así también su función. En este proceso intervienen las enzimas ADN-metiltransferasas.

Una variedad de proteínas reguladoras, incluyendo las ADN metiltransferasas, enzimas modificadoras de histonas, factores de remodelación de cromatina y sus complejos multimoleculares están envueltos en todo el proceso epigenético. Como todos estos procesos epigenéticos están son susceptibles a cambios, ellos representan una manera perfecta para aclarar la participación del medio ambiente, incluyendo con esto la dieta que se tiene, puede modificar el riesgo de cáncer. Una metilación anormal es la puerta de muchos tipos de cánceres. Por ejemplo: Colon, Pulmones, Próstata, Mamas, Leucemia, etc.

Ahora, últimamente las investigaciones se han dirigido hacia el otro lado, el problema de la hipermetilación, la cual llevaría a que se silencien los antioncogenes, por lo cual perderían su funcionalidad y las células se replicarían sin control. Cabe destacar que esto se ha demostrado incluso en genes que contienen una secuencia normal de ADN. Esto da a pensar que los errores de metilación y no las mutaciones dejan inoperante a los genes que suprimen la proliferación.

En esta dirección se están usando varias sustancias anticancerosas que repararían una metilación excesiva. Algunas de estas son la procaína, que es un anestésico, el ácido valpórico, que se usa en convulsiones, epilepsias, migrañas y trastornos bipolares y también la Decitabina (que se usa en quimioterapia). Estos medicamentos al parecer, arrancarían los metilos e impediría que se pegara a células nuevas.

El estado de metilación de algunos genes puede ser usado como un marcador de teratogénesis. En muchas células tumorales la hipermetilación del promotor unida a la pérdida de heterocigosidad en un mismo locus resulta en la pérdida de función de un gen “protector” y comienza a desarrollarse el proceso tumoral. Las reglas que determinan qué genes son metilados durante la patogénesis de un determinado tipo de cáncer son complejas y están aún por descifrar. Sin embargo existen marcadores de metilación del ADN que son muy específicos y que son capaces de detectar muchos tipos de tumores frecuentes. Estos marcadores podrían ser muy útiles en el diagnóstico precoz del cáncer. Por ejemplo, la hipermetilación de la clase pi de la glutatión S-transferasa (GSTP1) parece ser un indicador prometedor de diagnóstico de cáncer de próstata.

Tipo 2: Antimetabolitos

Los antimetabolitos bloquean el crecimiento celular al interferir con la síntesis de DNA. Estos medicamentos operan simulando una sustancia que participa en la síntesis de DNA e inhiben la producción de un ácido necesario para que el DNA sea sintetizado. Los antimetabolitos afectan la etapa “S” del ciclo celular y sirven para tratar tumores de la vía digestiva, mamarios y ováricos. Se administran por vía oral o intravenosa; ejemplos de ellos son 6-mercaptopurina y 5-fluorouracilo.

Categoría 2: Análogos de la pirimidina

Como análogo del uracilo destaca el 5-fluorouracilo (5-FU) que incorpora un átomo de fluor en posición 5 en lugar de hidrógeno. Lesiona las células por dos mecanismos: inhibe la timidilato-sintetasa y se incorpora al ARN.
Como análogo de la citosina destaca el arabinósido decitosina, citarabina o ara-C (arabinósido de citosina). Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa ; puede inhibir débilmente la actividad de la ADN-polimerasa , responsable de los procesos de reparación.
Otros análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina (Gemzar), que inhibe la síntesis de ADN.

Diana:

Nombre:

Decitabina

Comercial:

Dacogen ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Los síndromes mielodisplásicos forman parte de un grupo de trastornos de los clones de las células hematológicas y se caracterizan por la insuficiencia de la médula ósea con alteraciones displásicas en las células sanguíneas. Un grupo de investigadores norteamericanos presentaron los resultados de un estudio sobre el uso de decitabina en pacientes con esta enfermedad hematológica.

El estudio clínico ADOPT (Alternative Dosing for Outpatient Treatment) publicado en la edición digital del Journal of Clinical Oncology realizado por un grupo de investigadores norteamericanos evaluó el uso de la decitabina en pacientes con síndromes mielodisplásicos.

La decitabina es un fármaco hipometilante aprobado por la FDA estadounidense para el tratamiento de los pacientes con síndromes mielodisplásicos. El Dr. David Steensma de la Clínica Mayo de Rochester y del MN Roswell Park Cancer Institute de Búfalo (Estados Unidos) y sus colaboradores señalan que “dos estudios de fase II sobre el uso de la decitabina en pacientes con síndrome displásico mostraron una mejoría de las tasas de respuesta global así como una mejoría hematológica”. Añaden que “el objetivo del presente estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de una pauta de administración ambulatoria de la decitabina en cinco días, en un contexto multicéntrico, tanto en centros de atención primaria como hospitalarios docentes”.

Evaluaron 99 pacientes con síndrome mielodisplásico recidivante entre 34 y 87 años de edad (mediana: 72 años) mediante un estudio multicéntrico abierto y no aleatorizado cuyo criterio principal de valoración era la tasa de respuesta global según los criterios IWG (Internacional Working Group) de 2006. Entre los criterios secundarios de valoración estaban la respuesta citogénica, la mejoría hematológica, la duración de la respuesta, la supervivencia y la seguridad. Los pacientes incluidos en el estudio recibieron la decitabina en régimen ambulatorio, a una dosis de 20 mg/m2 diaria por vía intravenosa durante 5 días a lo largo de 4 semanas.

La tasa de respuesta global era 32% (intervalo de confianza del 95%: 23%-43%). La tasa de mejoría global era 51% (IC 95%: 40%-61%) y el 18% de estos lograron una mejoría hematológica. La supervivencia media a un año era 66% y la mediana de supervivencia era 19,4 meses. El 87% de los pacientes interrumpieron el tratamiento por diversas causas como la progresión de la enfermedad (19% de los pacientes), respuesta inadecuada (18% de los pacientes) y efecto colateral (15% de los pacientes). Las citopenias eran los efectos adversos más frecuentes. La neutropenia intensa, trombocitopenia, neutropenia febril y anemia afectaron al 31%, 18%, 14% y 12% de los pacientes respectivamente. Hubo 11 muertes (11% de los pacientes) en los 30 primeros días de la administración de la decitabina aunque en cinco pacientes la causa de la muerte no estaba relacionada con la medicación según el investigador del centro responsable.

La tasa de respuesta del 32% en esta muestra de pacientes refleja la eficacia de esta modalidad terapéutica en un contexto ambulatorio. La respuesta apareció en las dos primeras semanas de tratamiento en el 82% de los pacientes con respuesta.

Entre las limitaciones de este estudio destaca su diseño: un estudio terapéutico abierto sin grupo de referencia y sin asignación aleatoria de la muestra. Otro factor limitante es el elevado porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento por efectos colaterales y por ausencia de respuesta, así como la elevada mortalidad.

Los investigadores concluyen que “este esquema alternativo de administración de decitabina logró un efecto clínico beneficioso en una proporción considerable de los pacientes con un síndrome mielodisplásico y puede administrarse de modo ambulatorio”. “La eficacia y la seguridad de este esquema terapéutico son comparables a las de los pacientes tratados con el esquema aprobado por la FDA para pacientes ingresados. Además, la administración ambulatoria es más cómoda para los pacientes”.

http://www.medcenter.com/medscape/content.aspx?id=23260&langtype=1034


http://www.necholding.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=347:azacitidina-y-decitabina-importantes-en-el-sindrome-mielodisplastico&catid=37:medicina-y-salud&Itemid=68

http://www.dromayor.com.co/diccionario/PLM/productos/27646_411.htm

Cánceres indicados:

Cáncer de páncreas
Cáncer de vejiga
Cáncer de seno (mama)
Cáncer de pulmón de células no pequeñas

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