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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: Tirosina quinasa

El receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.

Diana:

Nombre:

Erlotinib

Comercial:

Tarceva ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Erlotinib Tarceva es un medicamento utilizado para tratar el cáncer. Actúa impidiendo la actividad de una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se sabe que esta proteína está implicada en el crecimiento y propagación de las células tumorales.

Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico / de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1/ (EGFR, también conocido como HER1/). Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie de células normales y cancerosas. En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR da lugar a que la célula quede en fase de equilibrio y/o conduce a la muerte celular.



Farmacología

Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico / de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1/ (EGFR, también conocido como HER1/). Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie de células normales y cancerosas. En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR da lugar a que la célula quede en fase de equilibrio y/o conduce a la muerte celular.
Eficacia

Cáncer de pulmón no microcítico (Erlotinib administrado en monoterapia en el ensayo BR.21):

Cáncer de páncreas (Erlotinib administrado en combinación con gemcitabina en el ensayo PA.3):
Efectos Secundarios

Al igual que todos los medicamentos, Tarceva puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Los efectos adversos que se pueden dar muy frecuentemente (al menos 1 de cada 10 pacientes) son: sarpullido y diarrea, así como picores, sequedad de piel, pérdida de pelo, irritación de los ojos debido a conjuntivitis/queratoconjuntivitis, pérdida de apetito, pérdida de peso, náuseas, vómitos, irritación de la boca, dolor de estómago, indigestión, flatulencia, cansancio, fiebre, escalofríos, dificultad para respirar, tos, infección, dolor de cabeza, sensibilidad de la piel alterada o parálisis en las extremidades, depresión y resultados anormales en los análisis de sangre realizados para comprobar la función del hígado. En casos raros (al menos 1 de cada 10.000 pacientes) se observó fallo hepático. Si sus análisis de sangre indican cambios graves en su función hepática, su médico puede necesitar interrumpir su tratamiento. La diarrea grave o persistente puede hacer que se disminuya el potasio en sangre y que falle el riñón, especialmente si usted está siendo tratado con otros tratamientos quimioterápicos al mismo tiempo. En caso de que se le agrave la diarrea o que ésta sea persistente, contacte con su médico inmediatamente ya que su médico puede necesitar que se le administre un tratamiento en el hospital.


http://es.wikipedia.org/wiki/Erlotinib


ACCION Y MECANISMO :
Erlotinib es un inhibidor específico y selectivo de la tirosina cinasa acoplada al receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR), implicado en diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neoplásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis.
La inhibición de la tirosina cinasa específica del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR o HER1), impide la fosforilación intracelular del EGFR, que se expresa en la superficie de células normales y cancerígenas. La principal consecuencia de ello es la inhibición selectiva de la proliferación y la inducción de la apoptosis de las células implicadas.
Aunque erlotinib es susceptible de unirse a otros receptores biológicos diferentes del EGFR, estas uniones solo se producen a concentraciones muy superiores (por encima de cien veces) a las alcanzadas con las dosis empleadas en terapéutica.
La administración de erlotinib incrementa la supervivencia media de los pacientes y además retrasa el deterioro clínico de los pacientes, manifestado como tos, disnea y dolor, mejorando la calidad de vida de los pacientes.

FARMACOCINETICA :
Vía oral:
- Absorción: Tras la administración oral, los niveles plasmáticos máximos de erlotinib se obtienen a las 4 h, aproximadamente, tras dicha administración. En un estudio con voluntarios sanos se pudo estimar que la biodisponibilidad absoluta es del 59%. La exposición tras una dosis oral puede verse incrementada por los alimentos. La AUC y la Cmax de erlotinib fue de 29,300 mcg*h/ml y 1,090 mcg/ml respectivamente en pacientes con función hepática buena incluyendo pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepáticas.
- Distribución: el volumen de distribución aparente medio de 232 l se distribuye dentro del tejido tumoral en humanos. En un estudio con 4 pacientes que fueron tratados con dosis orales diarias de 150 mg de erlotinib, las muestras de tumores obtenidas por extracciones quirúrgicas en el día 9 del tratamiento mostraron unas concentraciones medias de 1,185 mcg/g de tejido tumoral. Esto correspondía a una media global del 63% de las Cmax en equilibrio determinadas. Los metabolitos activos principales estaban presentes en el tumor en concentraciones medias de 0,160 mcg/g de tejido, lo que correspondía a un promedio global del 113% de las Cmax en equilibrio que han sido determinadas. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 95%. Erlotinib se une a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida alpha1 (AAG).
- Metabolismo: En humanos, erlotinib se metaboliza en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP1A2. También contribuye potencialmente al aclaramiento metabólico de erlotinib el metabolismo extrahepático por el CYP3A4 en el intestino, por el CYP1A1 en pulmones y por el CYP1B1 en tejido tumoral. Se han identificado tres rutas metabólicas principales: 1) O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación del grupo acetileno, seguida de la hidrólisis del ácido aril carboxílico y 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetileno. Los metabolitos principales de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, producidos por la O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales, tuvieron una potencia comparable a erlotinib en ensayos pre-clínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Estos metabolitos están presentes en el plasma a niveles <10% de erlotinib y muestran una farmacocinética similar a la de erlotinib.
Erlotinib es un potente inhibidor del citocromo CYP1A1 (del que se desconoce su relevancia fisiológica por su expresión limitada en tejidos humanos) y de la glucuronidación por UGT1A1 in vitro, así como un inhibidor moderado del CYP3A4 y CYP2C8.
- Eliminación: erlotinib se excreta predominantemente por las heces en forma de metabolitos (90%) y una pequeña cantidad de una dosis oral se elimina por vía renal (aproximadamente el 9%). Menos del 2% de la dosis administrada oralmente se excreta como sustancia original. En un análisis farmacocinético poblacional realizado en 591 pacientes que recibieron erlotinib como medicamento único, se determinó un aclaramiento aparente medio de 4,47 l/h con una mediana de semivida de 36,2 h. Por lo tanto, el tiempo en alcanzar la concentración plasmática en equilibrio se espera que sea de 7-8 días aproximadamente.
- Farmacocinética en situaciones especiales:
En ensayos clínicos, los factores de los pacientes que se correlacionaban con la farmacocinética de erlotinib fueron la bilirrubina total sérica, AAG y fumar en la actualidad.
* Las concentraciones séricas elevadas de bilirrubina total y las concentraciones de AAG se asociaron con una reducción del aclaramiento de erlotinib más lento. No está clara la relevancia clínica de estas diferencias.
*Fumadores: Sin embargo, los fumadores tuvieron un índice incrementado de aclaramiento de erlotinib. Esto se confirmó en un ensayo clínico con una dosis oral única de 150 mg de erlotinib, en el que se observó una Cmax de 1,056 mcg/ml en no fumadores frente a 0,689 mcg/ml en fumadores, una AUC0-inf de 18,726 mcg*h/ml en no fumadores frente a 6,718 mcg*h/ml en fumadores y una C24h de 0,288 mcg/ml en no fumadores frente a 0,0348 mcg/ml en fumadores. En base a los resultados de los estudios farmacocinéticos, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar mientras estén en tratamiento ya que, de lo contrario, las concentraciones plasmáticas podrían verse reducidas.
* En base a los análisis farmacocinéticos poblacionales, la presencia de un opioide incrementó la exposición alrededor de un 11%.
*Insuficiencia hepática: erlotinib se aclara principalmente en el hígado.
a) En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) la AUC y la Cmax de erlotinib fue de 2,700 mcg*h/ml y 0,805 mcg/ml, respectivamente.
b) En cuanto a la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), no hay datos disponibles sobre la farmacocinética de erlotinib.

INDICACIONES :
[CANCER DE PULMON] no microcítico localmente avanzado o metastásico:
- En monoterapia como tratamiento de mantenimiento en pacientes con enfermedad estable, tras 4 ciclos de quimioterapia estándar de primera línea, basada en compuestos de platino.
- Tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior. Se deben considerar los factores asociados con el aumento de supervivencia cuando se prescriba este medicamento. No se ha demostrado beneficio en supervivencia u otros efectos clínicamente relevantes del tratamiento en pacientes con tumores EGFR-negativo[CANCER DE PANCREAS]: En combinación con gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas metastático.



Los efectos adversos que se pueden dar frecuentemente (al menos 1 de cada 100 pacientes) son: hemorragias en el estómago o en el intestino y sangrado de nariz, e irritación de los ojos debido a queratitis.

Se puede dar un efecto adverso poco frecuente (al menos 1 de cada 1.000 pacientes) que es una forma rara de irritación de los pulmones llamada enfermedad pulmonar intersticial, la cual puede también estar relacionada con el avance natural de su enfermedad y, en algunos casos, puede ser mortal.

Se ha dado un caso aislado de inflamación de la córnea en un paciente tratado con erlotinib con quimioterapia.


http://adolfoneda.com/erlotinib/



http://www.pmfarma.es/noticias/13747-europa-aprueba-erlotinib-como-primera-opcion-para-el-tratamiento-de-pacientes-con-cancer-de-pulmon-avanzado.html

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