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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: mTOR

Hasta los conocimientos de que disponemos hoy en día, la vía molecular más involucrada en la patogénesis de los tumores Neuroendocrinos (TNEs) es sin duda la vía de receptor tirosina quinasa (RTK) – fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) – Akt – mTOR (mammalian target of ramamycin). mTOR es una quinasa intracelular serina-treonina que se sitúa por debajo de la señalización de PI3K-AKT. En situación fisiológica, la vía de PI3K-AKT-mTOR juega un papel importante en la regulación del crecimiento celular, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celular, así como la regulación de los niveles de nutrientes y energía celulares, la síntesis proteica, la autofagia, la transcripción y el estatus redox. mTOR integra múltiples señales incluyendo factores de crecimiento (como EGF y IGF-1/2) y mitógenos. mTOR destaca también por estar involucrada en el proceso de angiogénesis regulando la translación y la actividad del factor inducible por la hipoxia (HIF-1) que está relacionado con la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en situaciones de hipoxia1, 2.

La hiperactivación de la señal mediada por mTOR está relacionada con el desarrollo, el crecimiento y la proliferación de hasta el 50% de los cánceres humanos. mTOR actúa como la subunidad catalítica de dos complejos distintos, el complejo mTOR de tipo 1 (mTORC1), compuesto por 4 proteínas (mTOR, LST8, PRAS40 y RAPTOR), y el complejo de tipo 2 (mTORC2), compuesto por 5 unidades (mTOR, LST8, SIN1, PROTOR1 y RICTOR) siendo este último complejo el considerado como el mayor efector de la vía Pi3K-Akt-mTOR3, 4.

La vía molecular de mTOR ha sido sujeto de múltiples estudios debido a que mutaciones genéticas o aumentos de expresión de varios componentes involucrados en la vía PI3K-AKT-mTOR se han relacionado con la inducción de la transformación maligna celular, la desregulación de la proliferación y la quimioresistencia y también porque uno de los efectos de la activación de mTOR es la inducción de la expresión de VEGF a través de la fosforilación de HIF-1α, que contribuye a la tumorogénesis y neoangiogénesis.

Categoría 2: Inmunosupresores

Un inmunosupresor es una sustancia química que produce la inmunosupresión del sistema inmunitario. Puede ser exógeno como los fármacos inmunosupresores o endógeno como el cortisol.1

http://es.wikipedia.org/wiki/Inmunosupresor

Definición: fármacos capaces de suprimir la respuesta inmunológica a un estímulo antigénico ya sea producido por un antígeno externo o interno.

Los fármacos inmunosupresores se utilizan en la prevención del rechazo de los trasplantes y en una amplia serie de enfermedades autoinmunitarias como la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y otras muchas enfermedades dermatológicas y sistémicas.

http://www.iqb.es/farmacologia/notas/inmunosupresores.htm

Diana:mTOR

mTOR es una quinasa que funciona como interruptor entre el metabolismo anabólico y catabólico y, como tal, constituye una diana para el diseño de drogas anticancerígenas. La vía de mTOR se encuentra regulada en células eucarióticas a través de la vía PI3K/Akt y es estimulada en repuesta a mitógenos y nutrientes. Dado su importante papel en procesos fundamentales en cáncer, mTOR se considera como una diana terapéutica de interés. Los inhibidores de mTOR, la rapamicina y sus derivados, muestran buenas respuestas en ensayos clínicos. Esto anuncia el principio de amplios programas clínicos para evaluar más profundamente la respuesta a inhibidores de mTOR en varios tipos tumorales.

Nombre:

Everolimus

Comercial:

Afinitor, Certican ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Afinitor® ha sido aprobado en la Unión Europea como el primer tratamiento con beneficios probados en pacientes con cáncer renal avanzado después de fracaso de la terapia dirigida.

- Afinitor consiguió prolongar más del doble la mediana de tiempo a la progresión del tumor y redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte un 67% en comparación con placebo

- Los pacientes con cáncer renal avanzado tienen opciones limitadas una vez experimentan progresión tumoral después de terapia dirigida al VEGF

- Diversas guías europeas de tratamiento se han actualizado recientemente para recomendar Afinitor como terapia de segunda línea para el cáncer renal avanzado

- Actualmente hay en marcha estudios de fase III para explorar su potencial en otros tipos de cáncer


Barcelona, Septiembre 2009.- La Comisión Europea (CE) ha aprobado Afinitor® (everolimus) en comprimidos para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR), cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Casi el 40% de todos los pacientes con carcinoma avanzado de células renales presentan cáncer avanzado en el momento del diagnóstico, lo que significa que sus tumores se han diseminado fuera de los riñones1. El tratamiento estándar inicial para estos pacientes puede incluir terapias dirigidas al VEGF2. Antes de Afinitor, no existían opciones terapéuticas probadas para pacientes con carcinoma avanzado de células renales cuya enfermedad había progresado durante o después del tratamiento con terapia dirigida al VEGF.

“Esta aprobación significa que en toda Europa miles de pacientes con cáncer renal avanzado tienen ahora la oportunidad de probar una nueva vía de tratamiento con Afinitor si su enfermedad progresa después del tratamiento con una terapia dirigida” dijo David Epstein, Presidente y CEO, Novartis Oncology, Novartis Molecular Diagnostics.

La CE ha basado la aprobación de Afinitor en los datos provenientes de un estudio inicial de fase III que ha demostrado que Afinitor, al ser comparado con placebo, conseguía prolongar más del doble la mediana de tiempo a la progresión del tumor o muerte en pacientes con cáncer renal avanzado cuya enfermedad progresaba después de la terapia dirigida al VEGF previa (4,9 vs. 1,9 meses). Además, los datos demostraron que Afinitor reducía el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 67% en base a la principal variable de eficacia del estudio la Supervivencia Libre de Progresión, PFS, por su siglas en inglés, (razón de riesgo=0,33 con un intervalo de confianza del 95% de 0,25 a 0,43; P<0,0001)3, consiguiendo que a 10 meses de tratamiento, un 25% de los pacientes estuviesen libres de progresión.

Diversas guías europeas de tratamiento se han actualizado para recomendar Afinitor como terapia de segunda línea para el cáncer renal avanzado después de progresión durante las terapias dirigidas, incluidas las de la European Association of Urology (EAU), el Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG)**, la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), la European Society for Medical Oncology (ESMO) y las Guías de Consenso del Reino Unido4,5,6,7,8.

La decisión de la CE se aplica en los 27 estados miembros de la Unión Europea (UE). Afinitor está actualmente bajo revisión reguladora en Suiza, Japón y otros países.

Detalles del estudio

La aprobación se basa en los datos del RECORD-1 (REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily), el ensayo clínico de fase III con más pacientes incluidos para estudiar los efectos de un inhibidor de mTOR oral en pacientes con carcinoma avanzado de células renales cuyo cáncer progresa a pesar de recibir tratamiento previo dirigido al VEGF9. En febrero de 2008, basándose en una recomendación de un comité independiente de monitorización de datos, Novartis interrumpió el estudio después de que los resultados provisionales demostraran que los pacientes que recibían Afinitor experimentaban un retraso significativo en la progresión del cáncer o muerte en comparación con los pacientes que recibían placebo.

El estudio RECORD-1, que ha contado con participación española es un estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego incluyó a 416 pacientes con carcinoma avanzado de células renales avanzado cuyo cáncer progresó a pesar de tratamiento previo con sunitinb o sorafenib. Se permitió el tratamiento previo con bevacizumab, interferón alfa e interleuquina 2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir Afinitor (10 mg) diariamente o placebo, junto con la mejor tratamiento de soporte. La principal variable de eficacia del estudio fue supervivencia libre de progresión, que se valoró mediante una revisión radiológica central ciega independiente9.

Acerca del carcinoma avanzado de células renales

El carcinoma de células renales, que supone aproximadamente el 2% de todos los nuevos cánceres, se denomina a menudo cáncer renal10. Las tasas de aparición están aumentando de forma constante en todo el mundo, debido, en parte, al tabaquismo y la obesidad11. En la UE, hubo más de 63.000 nuevos casos de carcinoma avanzado de células renales diagnosticados y más de 26.000 personas murieron a causa de la enfermedad en 200612.

En el carcinoma avanzado de células renales, se desarrollan células cancerosas en el revestimiento de los túbulos renales y crecen formando un tumor. Si no se trata, el tumor puede diseminarse hacia los ganglios linfáticos próximos y también a otros órganos13,14.

Acerca de Afinitor

En la UE, Afinitor está indicado para pacientes con carcinoma avanzado de células renales avanzado cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con terapia dirigida al VEGF. Afinitor también está aprobado en Estados Unidos para tratar el carcinoma avanzado de células renales avanzado después de fracasar el tratamiento con sunitinb o sorafenib.

En las células renales, Afinitor actúa continuamente contra mTOR, una proteína que ejerce una función reguladora central de la división de las células tumorales, el crecimiento de los vasos sanguíneos y el metabolismo celular. Afinitor está siendo estudiado en múltiples tipos de cánceres, como el carcinoma avanzado de células renales, neuroendocrino, de mama, gástrico y carcinoma hepatocelular (CHC), así como el complejo de esclerosis tuberosa (CET) y el linfoma no-Hodgkin.

El ingrediente activo de Afinitor es everolimus, que se presenta en diferentes posologías bajo la marca comercial Certican® para la prevención del rechazo de órganos en receptores de trasplante cardiaco y renal. Certican fue aprobado en la Unión Europea en 2003.

Importante información de seguridad

Afinitor® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a everolimus, a otros derivados de rapamicina o a cualquiera de sus excipientes. Las reacciones adversas potencialmente graves incluyen neumonitis no infecciosa e infecciones para las cuales los pacientes deberían monitorizarse cuidadosamente y tratarse cuando sea necesario. Además, la neumonitis no infecciosa podría requerir una reducción temporal de la dosis y/o la interrupción o el abandono del tratamiento. Los pacientes con infecciones fúngicas sistémicas invasivas no deberían recibir Afinitor®. Las úlceras orales son un efecto secundario habitual con Afinitor®. La función renal, la glucosa en sangre, los lípidos y los parámetros hematológicos deberían evaluarse antes del inicio de la terapia con Afinitor y periódicamente a partir de ese momento. Deberían evitarse los inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 o de glicoproteína-P. Se recomienda un aumento de la dosis de Afinitor cuando se coadministre con un potente inductor de CYP3A4. Debería evitarse la administración de vacunas vivas y un contacto estrecho con personas que hayan recibido vacunas vivas. Afinitor® no debería utilizarse en pacientes con una insuficiencia hepática grave. Los pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia lactosa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deberían recibir Afinitor. Afinitor puede perjudicar la cicatrización por lo que se recomienda especial atención en los periodos quirúrgicos. Afinitor podría causar daño fetal en mujeres embarazadas.

Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 1/10) fueron estomatitis, erupción, fatiga, astenia, diarrea, anorexia, nauseas, inflamación de las mucosas, vómitos, infecciones, edemas periféricos, neumonitis, epistaxis, piel seca, prurito, disnea y alteración del gusto, así como descenso de la hemoglobina, linfocitos, fósforo, plaquetas, neutrófilos y incremento del colesterol, triglicéridos, glucosa, creatinina, aspartato aminotransferasa y alanino aminotransferasa.

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 y 4 (incidencia ≥2%) fueron el descenso de los linfocitos, incremento de la glucosa, descenso de la hemoglobina, descenso del fosforo, incrmento del colesterol, infecciones, estomatitis, fatiga y neumonitis.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados anteriores.

Acerca de Novartis

Novartis AG proporciona soluciones médicas para cubrir las necesidades en constante evolución de los pacientes y la sociedad. Centrado únicamente en el ámbito sanitario, Novartis ofrece un portafolio diversificado para cubrir de la mejor forma estas necesidades: medicamentos innovadores, genéricos farmacéuticos que proporcionan un ahorro de costes, vacunas preventivas, herramientas de diagnóstico y productos de consumo para la salud. Novartis es la única compañía con posiciones de liderazgo en estas áreas. En 2008, las operaciones del Grupo (excluyendo las desinversiones en 2007) lograron unas ventas netas de 41,5 billones de dólares y un beneficio neto de 8,2 billones. Se destinaron a inversión en I D 7,2 billones de dólares en actividades de todo el Grupo. Con la sede central en Basilea, Suiza, las compañías del Grupo Novartis proporcionan empleo aproximadamente a 98.000 trabajadores y opera en más de 140 países en todo el mundo. Para ampliar información, por favor visite la página http://www.novartis.com.

* Afinitor es el nombre comercial con el que Novartis Farmacéutica S.A. desea comercializar este medicamento.
** Actualmente el Presidente del Spanish Oncology Genitourinary Group, SOGUC, es el Dr. J. Bellmunt, del Hospital del Mar de Barcelona.

Referencias

1. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Kidney Cancer. Available at http://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/cancer-information/cancer-types/kidney-cancer/index.html. Accessed June 2009.
2. National Comprehensive Cancer Network. “NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer.” Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf. Accessed March 2009.
3. Escudier, B. et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs. placebo in metastatic renal cell carcinoma. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 33rd Congress on September 16, 2008.
4. Ljungberg, B. et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Eurology. March 2009. Available at http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2009/Full/RCC.pdf. Accessed June 2009.
5. Bellmunt, J. et al. Recommendations from the Spanish Genitourinary Group for the treatment of metastatic renal cell cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. March 2009;63 Suppl 1:S1-13.
6. Reijke, T. et al. EORTC-GU expert opinion on metastatic renal cell cancer. European Journal of Cancer. March 2009;45(5):765-73.
7. Escudier, B. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20: Suppl 4:iv81-ivb2, 2009.
8. Nathan, P. et al. UK guidelines for the systemic treatment of renal cell carcinoma. British Journal of Hospital Medicine. Vol. 70, Iss. 5, May 13, 2009.
9. McLaughlin JK, et al. Epidemiologic aspects of renal cell carcinoma.Semin Oncol. 2006;33(5):527-533.
10. Eisen, et. al. Sorafenib for Older Patients with Renal Cell Carcinoma. Journal of the Natational Cancer Institute. 2008;100(20):1454-1463.
11. Ferlay, J. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Annals of Oncology.18(3):581-92. March 2007.
12. National Cancer Institute. “General Information About Renal Cell Cancer.” Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/renalcell/patient. Accessed March 2009.
13. American Cancer Society. “How Is Kidney Cancer (Renal Cell Carcinoma) Staged?” Available at http://www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_3X_How_is_kidney_cancer_staged_22.asp?rnav=cri. Accessed March 2009.

http://www.noticiasmedicas.es/medicina/noticias/458/1/Afinitor-ha-sido-aprobado-en-la-Union-Europea-como-el-primer-tratamiento-con-beneficios-probados-en-pacientes-con-cancer-renal-avanzado-despues-de-fracaso-de-la-terapia-dirigida/Page1.html



ACCION Y MECANISMO :
Inmunosupresor selectivo. Everolimus, un inhibidor de la señal de proliferación, previene el rechazo del injerto en modelos de roedores y primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación, y por lo tanto, la expansión clonal de las células T activadas por antígenos, lo cual es mediado por interleukinas específicas de las células T, p.ej. interleukina-2 e interleukina-15. Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estos factores de crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual conduce normalmente a la proliferación celular. El bloqueo de esta señal por el everolimus conduce a una detención de las células en la etapa G1 del ciclo celular.
A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (también denominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une al FRAP y por lo tanto, interfiere con su función. El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, crecimiento y proliferación celular; la inhibición de la función del FRAP explica la detención del ciclo celular causada por everolimus.
Por lo tanto, everolimus tiene un mecanismo de acción diferente a ciclosporina. En los modelos preclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que la de los fármacos por separado.
El efecto de everolimus no está restringido a las células T. Más bien, inhibe en general la proliferación de las células hematopoyéticas así como de las no hematopoyéticas, estimulada por el factor de crecimiento, como por ejemplo, las células del músculo liso vascular. La proliferación de las células del músculo liso vascular estimulada por el factor de crecimiento, activada por el daño en las células endoteliales y conduciendo a la formación de neoíntima, juega un papel importante en la patogénesis del rechazo crónico. Los estudios preclínicos realizados con everolimus han mostrado inhibición de la formación de neoíntima en un modelo de alotrasplante de la aorta en ratas.

FARMACOCINETICA :
- Absorción: La Cmax se alcanza entre 1-2 h después de la dosis oral. Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 0,25-15 mg en pacientes trasplantados. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables comparada con la de los comprimidos es de 0,90 (90% CI 0,76-1,07) basándose en el cociente del AUC. Efecto del alimento: La Cmax y el AUC de everolimus se reducen en un 60% y un 16% cuando la formulación en comprimidos se administra con una comida rica en grasas. Para minimizar la variabilidad, se recomienda tomar el medicamento bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo.
- Distribución: La relación sangre/plasma de everolimus es dependiente de la concentración, oscilando entre el 17% y el 73% en el intervalo de 5 a 5000 ng/ml. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74% en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase final (Vz/F) en los pacientes con trasplante renal de mantenimiento es de 342 ± 107 l.
- Metabolismo: Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y glicoproteína P. Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre fueron mono-hidroxilaciones y O-dealquilaciones. Se formaron dos metabolitos principales por hidrólisis de la lactona cíclica. Everolimus fue el principal componente circulante en sangre. Ninguno de los metabolitos principales contribuye significativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus.
- Excreción: Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados que recibieron ciclosporina, la mayoría (80%) de la radioactividad se recuperó de las heces y sólo una pequeña cantidad (5%) se excretó en orina. El fármaco original no se detectó ni en orina ni en heces.

INDICACIONES :
- [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS]: está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal o cardíaco alogénico. Debe utilizarse en combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.

POSOLOGIA :
Oral
- Adultos:
Se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día para la población general de pacientes con trasplante de riñón y corazón, administrados tan pronto como sea posible después del trasplante. Los pacientes que reciben everolimus pueden requerir ajustes en la dosis según los niveles sanguíneos alcanzados, tolerabilidad, respuesta individual, cambio en la medicación concomitante y situación clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse a intervalos de 4-5 días.

- Pacientes de raza negra:
La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediante biopsia, fue significativamente más elevada en pacientes de raza negra en comparación con pacientes que no son de raza negra. Hay escasa información que indique que los pacientes de raza negra, puedan requerir una dosis mayor de everolimus para alcanzar una eficacia similar a la de los pacientes que no son de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son insuficientes para proporcionar recomendaciones específicas sobre el uso de everolimus en pacientes de raza negra.

- Insuficiencia renal:
No se precisan ajustes de dosis.

- Insuficiencia hepática:
En pacientes con la función hepática alterada, se deberán monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), deberá reducirse la dosis a la mitad si se producen dos de los siguientes casos: bilirrubina >34 micromol/L (>2 mg/dl), albúmina <35 g/L (<3,5 g/dl), tiempo de protrombina >1,3 INR (prolongado >4 segundos). Las posteriores titulaciones de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica del fármaco. Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C).

- Niños y adolescentes:
No se dispone de suficiente experiencia para recomendar el uso de everolimus en niños y adolescentes. La información disponible en pacientes pediátricos con trasplante renal es reducida.

- Ancianos: (>=65 años):
La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada. Aunque los datos sean escasos, no existe diferencia aparente en la farmacocinética de everolimus en pacientes >= 65-70 años de edad.

- Normas para la correcta administración:
La dosis diaria de everolimus debe administrarse siempre por vía oral, dividida en dos dosis (dos veces al día), ya sea con o sin alimentos, pero siempre del mismo modo y al mismo tiempo que ciclosporina para microemulsión.
Los comprimidos deben tomarse enteros con un vaso de agua y no partirse antes de usar. Para los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, también se dispone de la presentación en comprimidos dispersables.

- Monitorización Terapéutica del Fármaco:
Se recomienda la monitorización rutinaria de los niveles terapéuticos de everolimus en sangre total. Basándose en los datos de exposición-eficacia y exposición-seguridad, se ha observado que los pacientes que alcanzan niveles valle de everolimus en sangre total >=3,0 ng/ml, tienen una menor incidencia de rechazo agudo confirmado mediante biopsia tanto en trasplante renal como cardíaco, comparado con los pacientes cuyos niveles valle son inferiores a 3,0 ng/ml. El límite superior recomendado del margen terapéutico es de 8 ng/ml. No se ha estudiado la exposición por encima de 12 ng/ml. Estos márgenes recomendados para everolimus están basados en un método cromatográfico.
Es especialmente importante monitorizar las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática, durante la administración concomitante de inductores e inhibidores potentes del CYP3A4, cuando se cambia de formulación y/o si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente. Las concentraciones de everolimus pueden ser ligeramente inferiores tras la administración de los comprimidos dispersables.
De forma óptima, los ajustes en la dosificación de everolimus deberían estar basados en los niveles valle obtenidos durante mas de 4-5 días después del cambio de dosificación anterior. Existe una interacción de ciclosporina sobre everolimus, por lo tanto, los niveles de everolimus pueden disminuir si la exposición a la ciclosporina se reduce notablemente (es decir, concentración valle <50 ng/ml).
Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante renal:
Everolimus no debe utilizarse a largo plazo junto con dosis plenas de ciclosporina. En los pacientes con trasplante renal tratados con everolimus, una reducción en la exposición a la ciclosporina mejora la función renal. La reducción de la dosis de ciclosporina debe iniciarse 1 mes después del trasplante. Basándose en la experiencia obtenida en el estudio A2306, se recomiendan los siguientes intervalos de exposición a la ciclosporina, definidos por protocolo [concentraciones sanguíneas de ciclosporina determinadas 2 horas después de la administración de la dosis (C2)]: semanas 0-4, 1000-1400 ng/ml, semanas 5-8, 700-900 ng/ml, semanas 9-12, 550-650 ng/ml, semanas 13-52, 350-450 ng/ml. En este estudio, se determinaron las concentraciones sanguíneas valle de ciclosporina (C0) (ng/ml), que fueron las siguientes: mes 1: 239 ± 114; mes 3: 131 ± 85; mes 6: 82 ± 60; mes 12: 61 ± 28. Para minimizar el riesgo de un fallo en la eficacia es importante asegurarse que tanto los niveles de everolimus como los de ciclosporina no desciendan por debajo del margen terapéutico inmediatamente después del trasplante.
Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle de everolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml.
Existen datos limitados con respecto a la dosis de everolimus con concentraciones valle de ciclosporina por debajo de 50 ng/ml, o niveles C2 por debajo de 350 ng/ml, en la fase de mantenimiento. Si los pacientes no toleran una reducción de la exposición a la ciclosporina, se deberá considerar si se continua con la administración de everolimus.
Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante cardíaco:
Los pacientes con un trasplante cardíaco en fase de mantenimiento deben recibir dosis reducidas de ciclosporina, al nivel que toleren, con el fin de mejorar la función renal. Si el deterioro de la función renal es progresivo o si el aclaramiento de creatinina calculado es < 60 ml/min, deberá reajustarse la pauta de tratamiento. En pacientes con trasplante cardíaco, la dosis de ciclosporina puede estar basada en los niveles valle de ciclosporina en sangre.
En trasplante cardíaco, existen datos limitados con respecto a la dosis de everolimus con concentraciones valle de ciclosporina por debajo de 175 ng/ml en los primeros 3 meses, por debajo de 135 ng/ml hasta los 6 meses y por debajo de 100 ng/ml después de los 6 meses.
Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle de everolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml.

CONTRAINDICACIONES :
Hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus, o a cualquiera de los excipientes.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] hereditaria o galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (p.ej. rifampicina, rifabutina) del CYP3A4, a no ser que el beneficio supere el riesgo.
Se recomienda monitorizar los niveles valle de everolimus en sangre total cuando se administra conjuntamente con inductores o inhibidores del CYP3A4 y después de su interrupción.
Everolimus se ha administrado en ensayos clínicos asociado a ciclosporina para microemulsión, basiliximab y corticosteroides. No se ha investigado de forma adecuada la administración de everolimus junto con otros fármacos inmunosupresores distintos de los descritos anteriormente.
Everolimus no se ha estudiado de forma adecuada en pacientes con elevado riesgo inmunológico.
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]: No se ha estudiado la farmacocinética de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total en pacientes con alteración de la función hepática.
Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido everolimus, poseen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente neoplasias de la piel. El riesgo absoluto parece estar relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con la utilización de un fármaco específico. Se deberán controlar regularmente la aparición de neoplasias de la piel y se deberá aconsejar a los pacientes que reduzcan al máximo la exposición a la luz UV y luz solar y que utilicen un filtro solar adecuado.
Una inmunosupresión excesiva predispone a infecciones especialmente por patógenos oportunistas. Se han comunicado infecciones letales y sepsis.
En los ensayos clínicos con everolimus, se administró profilaxis antimicrobiana para la neumonía provocada por el Pneumocystis jiroveci (carinii), durante los primeros 12 meses después del trasplante. Se recomendó profilaxis para el Citomegalovirus (CMV) durante los tres meses después del trasplante, principalmente para pacientes con un mayor riesgo de padecer enfermedad por CMV.
- [DISLIPEMIA]: El uso de everolimus con ciclosporina para microemulsión en pacientes trasplantados se ha asociado con un incremento del colesterol y triglicéridos séricos que puede requerir tratamiento. En los pacientes que reciben evrolimus se deberán monitorizar los lípidos séricos y, si es necesario, tratar con fármacos hipolipemiantes y realizar ajustes adecuados en la dieta. Deberá considerarse el riesgo/beneficio en pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar el tratamiento. De forma similar, deberá reevaluarse el riesgo/beneficio para la continuación del tratamiento con evrolimus, en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave.
Los pacientes que están siendo tratados con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o un fibrato, deberán ser monitorizados en cuanto al posible desarrollo de efectos adversos.
- [INSUFICIENCIA RENAL]: Se recomienda un control regular de la función renal en todos los pacientes. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica, deberá considerarse un ajuste adecuado del tratamiento inmunosupresor, en particular reducción de la dosis de ciclosporina,. Deberá tenerse precaución cuando se administran conjuntamente otros fármacos que se conoce poseen un efecto perjudicial sobre la función renal.
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberán tomar este medicamento.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
El tratamiento con everolimus debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos, y que además tengan la posibilidad de monitorizar los niveles de everolimus en sangre total.

INTERACCIONES :
Everolimus se metaboliza principalmente en el hígado por el CYP3A4 y en pequeña proporción en la pared intestinal y es un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P). Por lo tanto, la absorción y la subsiguiente eliminación del everolimus absorbido sistémicamente, puede estar influenciada por fármacos que afectan al CYP3A4 y/o glicoproteína P.
No se recomienda el tratamiento conjunto con inhibidores e inductores potentes de la enzima 3A4.
Los inhibidores de la glicoproteína P pueden disminuir el flujo de everolimus de las células intestinales e incrementar las concentraciones sanguíneas del mismo. Everolimus in vitro fue un inhibidor competitivo del CYP3A4 y CYP2D6, incrementando potencialmente las concentraciones de fármacos eliminados por estas enzimas. Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se administre conjuntamente everolimus con sustratos de las enzimas 3A4 y 2D6 con un estrecho margen terapéutico. Todos los estudios de interacción in vivo se realizaron sin la administración concomitante de ciclosporina.
- Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/gp-P): La biodisponibilidad de everolimus se incrementó significativamente por la administración conjunta de ciclosporina. En un estudio de dosis única en voluntarios sanos, la ciclosporina para microemulsión incrementó el AUC de everolimus en un 168% (intervalo, 46% a 365%) y la Cmax en un 82% (intervalo, 25% a 158%) comparado con la administración de everolimus solo. Si se altera la dosis de ciclosporina, puede ser necesario un ajuste de la dosis de everolimus. Everolimus tiene una influencia de escasa relevancia clínica sobre la farmacocinética de la ciclosporina en pacientes con trasplante renal y cardíaco que reciben ciclosporina para microemulsión.
- Rifampicina (inductor de CYP3A4): El pretratamiento de voluntarios sanos con dosis múltiple de rifampicina seguido de una dosis única de everolimus incrementó el aclaramiento de éste en aproximadamente 3 veces y disminuyó la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda la combinación con rifampicina.
- Atorvastatina (sustrato de CYP3A4) y pravastatina (sustrato de gp-P): La administración de everolimus a dosis única con atorvastatina o pravastatina a voluntarios sanos no influyó sobre la farmacocinética de atorvastatina, pravastatina y everolimus, así como, sobre la biorreactividad de la HMG-CoA reductasa total en plasma, a un nivel clínicamente relevante. Sin embargo, estos resultados no pueden extrapolarse a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por tanto, debe controlarse el desarrollo de rabdomiolisis y otras reacciones adversas, con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
- Zumo de pomelo: Deberán evitarse el pomelo y el zumo de pomelo ya que afectan a la actividad del citocromo P450 y gp-P.

Otras posibles interacciones: Los inhibidores moderados de CYP3A4 y gp-P pueden incrementar los niveles sanguíneos de everolimus (p.ej. antifúngicos: fluconazol; antibióticos macrólidos: eritromicina; bloqueantes de los canales del calcio: verapamilo, nicardipino, diltiazem; inhibidores de la proteasa: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de everolimus y disminuir los niveles sanguíneos del mismo (p.ej. hipérico; anticonvulsivos: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína; fármacos anti-VIH: efavirenz, nevirapina).
- Vacunas: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menos efectiva durante el tratamiento con Certican. Debe evitarse el uso de vacunas de organismos vivos.

EMBARAZO :
No se dispone de datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo embrio/fetotoxicidad. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. No debe administrarse a mujeres embarazadas a no ser que el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz, durante el tratamiento y durante las 8 semanas posteriores al cese del mismo.

LACTANCIA :
Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna. En estudios en animales, everolimus y/o sus metabolitos se transfirieron rápidamente a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que estén tomando everolimus no deben amamantar.

REACCIONES ADVERSAS :
La frecuencia de las reacciones adversas descritas a continuación procede de tres ensayos clínicos y representan los datos agrupados de 1199 pacientes. Se trata de tres ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados: 2 ensayos de trasplante renal de novo y 1 ensayo de trasplante de corazón de novo, en los cuales Everolimus se administró a la dosis de 1,5 mg ó 3,0 mg/día durante un mínimo de 12 meses junto con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides. Además se añade la frecuencia de las reacciones adversas de dos ensayos abiertos. Estos ensayos evaluaron la eficacia y seguridad de everolimus 1,5 y 3 mg al día en combinación con exposición reducida a ciclosporina en receptores de trasplante renal de novo.
Se desarrolló [LINFOMA] o enfermedad linfoproliferativa en el 1,4% de los pacientes que recibieron everolimus (1,5 mg ó 3,0 mg/día) en combinación con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados durante un mínimo de 1 año. Se desarrolló [NEOPLASIA] de la piel en el 1,3% de los pacientes y otro tipo de neoplasias en el 1,2%.
La aparición de reacciones adversas puede depender del tratamiento inmunosupresor (es decir, grado y duración). En los ensayos pivotales, se observaron elevaciones de la creatinina sérica más frecuentemente en pacientes tratados con everolimus en combinación con una dosis plena de ciclosporina para microemulsión, que en los pacientes control. La incidencia global de reacciones adversas fue inferior con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión.

- Infecciones e infestaciones: (1-10%): [INFECCIONES VIRALES], [INFECCION POR BACTERIAS ANAEROBIAS], [MICOSIS SISTEMICAS], [SEPSIS]. (0,1-1%): Infección de la herida
- Trastornos de la sangre y del sistema linfático: (>10%): [LEUCOPENIA] (se estableció un efecto dosis dependiente o se observó una incidencia significativamente más elevada en pacientes que recibieron 3 mg/día). (1-10%) [TROMBOPENIA], [ANEMIA], [ALTERACIONES DE LA COAGULACION], [PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA]/[SINDROME HEMOLITICO-UREMICO]. (0,1-1%): [HEMOLISIS].
- Trastornos endocrinos: (0,1-1%): [HIPOGONADISMO] masculino (disminución de la testosterona, aumento de la LH).
- Trastornos del metabolismo y de la nutrición: (>10%): [HIPERCOLESTEROLEMIA], [DISLIPEMIA]. (1-10%): [HIPERTRIGLICERIDEMIA].
- Trastornos vasculares: (1-10%): [HIPERTENSION ARTERIAL], linfocele, [TROMBOEMBOLISMO VENOSO].
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: (1-10%): [NEUMONIA]. (0,1-1%): [NEUMONITIS].
- Trastornos gastrointestinales: (1-10%): [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS].
- Trastornos hepatobiliares: (0,1-1%): [HEPATITIS], [HEPATOPATIA], [ICTERICIA], alteraciones de los parámetros de la función hepática (gamma-GT, AST, ALT elevadas).
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: (1-10%): [ACNE], complicación de la herida quirúrgica. (0,1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
- Trastornos musculoesqueléticos: (0,1-1%): [MIALGIA].
Trastornos renales y urinarios: (1-10%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO]. (01-1%): [NECROSIS TUBULAR RENAL] (en trasplante renal), [PIELONEFRITIS CRONICA].
- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: (1-10%): [EDEMA], [DOLOR].

SOBREDOSIS :
En estudios en animales, everolimus mostró un bajo potencial tóxico agudo. No se observó letalidad o toxicidad grave después de dosis orales únicas de 2.000 mg/kg (ensayo límite) tanto en ratas como en ratones.
La experiencia comunicada con sobredosis en humanos es muy limitada, existe un solo caso de ingestión accidental de 1,5 mg de everolimus en un niño de 2 años de edad, en el cual no se observaron reacciones adversas. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a pacientes trasplantados con una tolerabilidad aguda aceptable.
Deberán iniciarse medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis.

http://adolfoneda.com/everolimus/

http://getne.org/Profesionales/MaterialeducacionalenTNEs/PapeldelavíaPi3KAktmTORenlagénesis.aspx

Cánceres indicados:

Cáncer de células renales

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