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Tipo: Agentes Hormonales

En el siglo XIX se comenzó a observar la relación de dependencia de determinados tumores, como el cáncer de mama y de próstata, con las hormonas sexuales. Beatson, en 1886, demostró la eficacia de la castración en el cáncer de mama. Se observó que la realización de una ooforectomía o una orquiectomía producían regresión del tumor, por lo que fueron técnicas muy utilizadas hasta el descubrimiento de fármacos que producían resultados similares y evitaban la cirugía. Investigaciones posteriores en el siglo XX, como la de Jensen relativa a los receptores hormonales de las células, permitieron conocer mejor la hormonodependencia de los tumores y el mecanismo por el cual las hormonas actúan como promotores del desarrollo tumoral.

Las hormonas esteroideas proceden de la modificación de la molécula de colesterol a nivel del ovario, testículos y adrenal. Su síntesis y liberación están reguladaa por las hormonas hipofisarias LH, FSH, ACTH. La liberación de estas hormonas además está regulada por los factores liberadores hipotalámicos LHRH que, a su vez, son regulados negativamente(feedback negativo) por los niveles séricos de hormonas. En las mujeres premenopáusicas los estrógenos son sintetizados en el ovario. En la menopausia, las hormonas esteroideas proceden de las adrenales, que sintetizan androstendiona, siendo ésta transformada en estrógenos en los tejidos grasos periféricos, gracias a la intervención de la enzima aromatasa. En los varones, la testosterona y la androstendiona son transformadas en dihidrotestosterona por la enzima 5- alfa reductasa en los tejidos diana.

Los tejidos responden al tratamiento hormonal porque existen receptores específicos, que son proteínas con varios dominios, entre ellos los de unión a ligando y de unión al DNA. Estos últimos permiten el incremento de la transcripción de genes relacionados con factores de crecimiento (TGF-a, IGF-1, PDGF) o sus receptores (IGF-1r, EGFR).

Actualmente se han identificado receptores hormonales en los siguientes tumores: cáncer de mama (estrógenos y progesterona), cáncer de próstata (andrógenos), melanoma (estrógenos), cáncer de endometrio (progesterona), carcinoma renal (progesterona) y otros menos estudiados como los tumores cerebrales y los linfomas. La unión de las hormonas a los receptores en la membrana citoplasmática induce la transferencia del complejo hormona-receptor al núcleo celular, uniéndose a un receptor nuclear y poniéndose en marcha una serie de mecanismos a nivel metabólico. El resultado final es la síntesis proteica con la promoción del crecimiento y la reproducción celular. Cuando se impide la acción estimulante de la hormona sobre la neoplasia se produce la regresión del tumor.

Existen múltiples agentes hormonales que se utilizan en el tratamiento de los pacientes oncológicos. Estarían indicados sobre todo en el tratamiento de cánceres con dependencia hormonal como los de mama, próstata y endometrio, aunque también se utilizan en el tratamiento de síndromes paraneoplásicos, como el síndrome carcinoide, o de síntomas relacionados con el tumor como la anorexia.

El tratamiento hormonal puede actuar sobre el mecanismo de producción de las hormonas inhibiendo su síntesis sobre los receptores celulares e impidiendo su unión con las hormonas circulantes; en este caso hablamos de hormonoterapia supresiva. La hormonoterapia aditiva se basa en la administración de hormonas que actúan inhibiendo o modificando las hormonas implicadas en la producción del tumor.

Categoría: Inhibidores de la aromatasa

Los inhibidores de aromatasa (IA) son una clase de medicamentos usados en el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de ovario en mujeres posmenopáusicas.

Algunos cánceres requieren estrógeno para crecer. La aromatasa es una enzima que sintetiza estrógenos. Los inhibidores de aromatasa bloquean la síntesis de estrógenos. Esto reduce los niveles de estrógeno, y frena el crecimiento de cánceres.

En mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos son producidos en los ovarios. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos son producidos en los tejidos adiposos y en otras partes del cuerpo. Los inhibidores de aromatasa no pueden detener a los ovarios de producir estrógenos, entonces ellos sólo pueden bloquear la producción de estrógenos con eficacia en mujeres postmenopáusicas.


Los inhibidores de aromatasa funcionan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Ya que los tejidos mamarios son estimulados por los estrógenos, al disminuir la producción de la misma se podría suprimir la reaparición de un tejido cancerígeno mamario.

La fuente principal de estrógenos en las mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras que en la mujeres postmenopáusicas la mayoría de los estrógenos son producidos vía la conversion de los andrógenos en estrógenos por medio de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (por ejemplo en los tejidos adiposos como el tejido mamario) y en un número de sitios en el cerebro. El estrógeno es producido localmente a través de la acción de la aromasa ubicada en estos tejidos periféricos. Cualquier estrógeno circulando en las mujeres postmenopáusicas como también los hombres, es el resultado de los estrógenos escapando del metabolismo local y entrando en el sistema circulatorio.

Diana:

Nombre:

Exemestano

Comercial:

Aromasin ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El exemestano, comercializado bajo el nombre de Aromasin, es un medicamento usado para tratar el cáncer de mama. El exemestano es un inhibidor de aromatasa, lo que significa que interrumpe un paso crítico en la síntesis de estrógenos del cuerpo. Algunos cánceres mamarios requieren estrógeno para crecer, esos cánceres tienen receptores de estrógenos (REs), y son llamados RE-positivos; al eliminar el estrógeno se suprime su crecimiento.

Función

El exemestano es un inhibidor de aromatasa esteroideo oral que es usado en el tratamiento contra el cáncer mamario ER-positivo además de la cirugía y/o la radiación en mujeres postmenopáusicas.

La fuente principal de estrógenos en las mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras que la mayoría de los estrógenos producidos en las mujeres postmenopáusicas son sintetizados a través de la conversion de los andrógenos en estrógenos por medio de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (por ejemplo en los tejidos adiposos como el tejido mamario) y en un número de sitios en el cerebro. El estrógeno es producido localmente a través de la acción de la aromasa ubicada en estos tejidos periféricos. Cualquier estrógeno circulando en las mujeres postmenopáusicas como también los hombres, es el resultado de los estrógenos escapando del metabolismo local y entrando en el sistema circulatorio.2

El exemestano es un inactivador irreversible esteroideo de la enzima aromatasa, estructuralmente relaciona con el sustrato natural androstenediona. Actúa como un sustrato falso de la enzima aromatasa, y es procesado a un intermediario que se une de forma irreversible al sitio activo de la enzima causando su inactivación, un efecto conocido como "inhibición suicida". En otras palabras, el exemestano, al ser estructuralmente similar al objetivo de las enzimas, se une permanentemente a esas enzimas, así previniendo que estas completen su función de convertir los andrógenos en estrógenos.

La supresión de estrógenos por el exemestano varía desde el 85% para el estradiol (E2) al 95% para la estrona (E1).
[editar] Usos clínicos

El exemestano es indicado para el tratamiento adyuvante de las mujeres posmenopáusicas con cáncer mamario precoz RE-positivo que hayan recibido dos a tres años de tamoxifeno y estén cambiandose al exemestano para la terminación de un total de cinco años de terapia adyuvante hormonal.3 La aprobación de la FDA fue en octubre de 2005.4

El exemestano es también indicado para el tratamiento de cáncer mamario avanzado en mujeres posmenopáusicas cuya enfermedad ha progresado siguiendo la terapia de tamoxifeno.5

Un ensayo fase III concluyó que el uso de exemestano en mujeres posmenopáusicas con riesgo de cáncer mamario elevado reducía la incidencia de un cáncer mamario invasivo. En 4.560 mujeres, después de 35 meses, la administración de exemestano a un dosis de 25 mg/día resultó en una reducción del 65% el riesgo de desarrollar un cáncer mamario comparado con un placebo; las tasas de incidencia anual fueron de 0.19% y 0.55%, respectivamente.

http://es.wikipedia.org/wiki/Exemestano

ACCION Y MECANISMO :
Antineoplásico, inhibidor irreversible de la aromatasa, estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona. En las mujeres postmenopáusicas la principal fuente de estrógenos se obtiene a través de la transformación de los andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos que se produce a través de la inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres postmenopáusicas. En las mujeres postmenopáusicas exemestano redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión máxima (> 90%) con una dosis de 10-25 mg. En las pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de 25 mg la aromatización en todo el cuerpo se redujo en un 98%.
Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica. La ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, se ha observado fundamentalmente con dosis altas. En los ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de cortisol ni de aldosterona medidos antes o después de una estimulación con ACTH, lo cual demuestra su selectividad con respecto a otros enzimas implicados en la vía esteroidogénica. Se observó un ligero aumento de los niveles séricos de LH y FSH, no dependiente de la dosis, debido a un efecto de retroaliementación sobre la gándula pituitaria
- Eficacia clínica: En un ensayo clínico, se demostró que la dosis diaria de 25 mg produce una prolongación estadísticamente significativa en la supervivencia, en el tiempo hasta la progresión (TP) y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento en primera línea para la enfermedad avanzada.



FARMACOCINETICA :
- Absorción: Se absorbe rápida y completamente tras la administración oral. No se conoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque está limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml a las 2 horas. La administración concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%.
- Distribución: El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20,000 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 90 %. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.
- Metabolismo y excreción: El exemestano se metaboliza por oxidación del grupo metileno en la posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetoreductasa seguido por conjugación. Los metabolitos son inactivos o su capacidad para inhibir la aromatasa es menor que la del compuesto original.
La cantidad de fármaco inalterado excretado en orina es del 1% de la dosis. En una semana se eliminó la misma cantidad (40%) de exemestano marcado con 14C en orina y en heces.
El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l/h. La semivida de eliminación terminal es de 24 h.
- Poblaciones especiales:
Edad: No se ha observado que exista una correlación significativa entre la exposición sistémica a exemestano y la edad de los sujetos.
Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina ( 30 ml/min) la exposición sistémica a exemestano fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, la exposición a exemestano es 2 – 3 veces más alta comparada con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

INDICACIONES :
- [CANCER DE MAMA]: tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con estado de receptor de estrógenos negativo.
- Tratamiento adyuvante de mujeres postmenopaúsicas que presentan cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor estrogénico positivo y tras 2 a 3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno.

POSOLOGIA :
Oral.
Adultos y ancianos: 25 mg/24 h. En el tratamiento del cáncer de mama avanzado el tratamiento debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente. En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se debe continuar el tratamiento con hasta completar un total de 5 años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial (tamoxifeno seguido por Aromasil) o antes si se da una recidiva del tumor.

- Niños: Su uso en niños no está recomendado.

- Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) el AUC fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos. No obstante, dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

- Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, el AUC a exemestano es 2 - 3 veces más alta comparada con los voluntarios sanos. No obstante, dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

- Normas para la correcta administración: Administrar preferentemente después de las comidas.

CONTRAINDICACIONES :
- Pacientes con una hipersensibilidad conocida al principio activo.
- Mujeres premenopáusicas: los inhibidores de la aromatasa no inhiben la síntesis ovárica de estrógenos, por lo que no están indicados en mujeres premenopáusicas.
- Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES :
- [INSUFICIENCIA HEPATICA] o [INSUFICIENCIA RENAL]: Aunque se desconoce la seguridad de tratamientos crónuicos con exemestano, no es preciso modificar las dosis. El fabricante aconseja vigilancia clínica.
- [OSTEOPOROSIS]: Exemestano reduce de manera significativa los niveles de estrógenos, por lo que es posible que reduzca la densidad mineral ósea. Se deconoce el riesgo de fractura a largo plazo. Por ello, en mujeres con osteoporosis o riesgo de padecerla y en tratamiento adyuvante con exemestano deberá realizarse una densitometría ósea al comienzo del tratamiento y posteriormente de forma regular. Si se produjera osteoporosis durante el tratamiento, deberá instaurarse un tratamiento adecuado.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSIDERACIONES CLINICAS:
- No debe ser administrado a mujeres con un estado premenopáusico endocrino. Por tanto, cuando sea clínicamente adecuado, el estado postmenopáusico debe ser valorado mediante una determinación de los niveles de LH, FSH y de estradiol.
- Exemestano puede reducir la densidad mineral ósea, por lo que se aconsejan controles periódicos óseos ante el riesgo de osteoporosis.

INTERACCIONES :
Exemestano se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y de las aldocetorreductasas, pero no inhibe ninguno de los principales CYP isoenzimas. Teóricamente no pueden excluirse reducciones o aumentos de los niveles plasmáticos de exemestano si se administra concomitante con inductores o inhibidores enzimáticos de CYP 3A4. No obstante la experiencia clínica con ketoconazol (un inhibidor potente del CYP 3A4) no produjo efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano. Por tanto, debe ser utilizado con precaución con fármacos que son metabolizados vía CYP3A4 y margen terapéutico estrecho.
- Estrógenos: no debe ser administrado conjuntamente con medicamentos que contienen estrógenos ya que estos pueden anular su acción farmacológica.

http://adolfoneda.com/exemestano/

Cánceres indicados:

Cáncer de seno (mama)

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