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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: Tirosina quinasa

El receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.

Diana:

Nombre:

Gefitinib

Comercial:

Iressa ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El gefitinib es una anilinoquinazolina con propiedades antitumorales

Mecanismo de acción: el mecanismo de la acción antitumoral del gefitinib no ha sido totalmente esclarecido. El gefitinib inhibe la fosforilización intracelular de numerosas tirosina quinasas asociadas a los receptores transmembrana, incluyendo aquellos que se encuentran asociados al factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los receptores al EGF se expresan en la superficie de muchas células normales y cancerosas, aunque no se han realizado estudios para demostrar una correlación entre la expresión de estos receptores y la respuesta clínica al gefitinib.

Farmacocinética: el gefitinib se absorbe lentamente después de una administración oral con una biodisponibilidad media del 60%. Se elimina por metabolización (sobre todo por el sistema CYP 3A4) y eliminación en las heces. La semi-vida terminal de eliminación es de unas 48 horas. La administración diaria de gefitinib a los pacientes con cáncer ocasiona una acumulación del fármaco en comparación con una dosis única, alcanzándose una situación de equilibrio en unos 10 días.

La biodisponibilidad del gefitinib no es afectada significativamente por los alimentos.

El gefitinib se distribuye ampliamente por el organismo, con un volumen de distribución de unis 1400 L después de su administración intravenosa. El fármaco se une extensamente a las proteínas plasmáticas humanas y esta unión es independiente de las concentraciones plasmática. El gefitinib se metaboliza extensamente en el hígado, habiéndose identificado tres puntos de biotransformación que ocasionan 5 metabolitos. Sólo el O-desmetil-gefitinib tiene un efecto antitumoral, aunque menor que el producto de partida.

La eliminación del gefitinib es sobre todo hepática, con una semi-vida de eliminación de unas 48 horas después de la administración i.v. El producto se elimina sobre todo por las heces (86%)

No se conocen las influencias de la edad, género, etnia, peso corporal o aclaramiento de creatina sobre los parámetros farmacocinéticos del gefitinib. Tampoco se conoce su farmacocinética en pacientes pediátricos

En los pacientes con disfunción hepática no se han observado cambios en la farmacocinética en comparación con los sujetos normales.

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/g027.htm


ACCION Y MECANISMO :
- Antitumoral, inhibidor de la proteín-kinasa. Antagonista del receptor HER1 del factor de crecimiento epidérmico (EGF), implicado en los procesos de crecimiento y proliferación celular y tumoral. La mutación de este receptor en la célula tumoral podría favorecer el crecimiento celular, bloquear la apoptosis, aumentar la producción de factores angiogénicos y facilitar la metástasis. Se une específicamente al sitio tirosina-kinasa con mutaciones activadoras de esta región, no siendo activo en caso de tumores sin mutaciones del HER1.

FARMACOCINETICA :
Vía oral:
- Absorción: Lenta (Tmax 3-7 h) e incompleta (biodisponibilidad 59%). Absorción dependiente del pH, con reducción del 47% a pH gástrico > 5,0.
Efecto de los alimentos: No afectan la absorción.
- Distribución: Alta unión a proteínas plasmáticas (90%) como albúmina y glicoproteína alfa-1 ácida. Amplia distribución en tejidos. Vd 1400 l. Es sustrato in vitro de la glicoproteína P. Estado estacionario se alcanza tras 7-10 dosis.
- Metabolismo: Intenso en el hígado, por reacciones oxidativas por CYP2D6 y CYP3A4. Detectados 5 metabolitos en heces y 8 en orina. Mayoritario el O-desmetil-gefitinib (inactivo), formado por CYP2D6.
Inhibidor moderado in vitro de CYP2D6, aunque no parece significativo in vivo.
- Eliminación: Excreción en heces (86%) como metabolitos, y minoritariamente en orina (<4%; <0,5% inalterado). CLt 500 ml/min. La t1/2 es 41 h.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia moderada a grave (clases B y C de Child-Pugh) asociada a cirrosis y en ocasiones hepatitis, y sin cáncer, el AUC se triplicó, mientras que en presencia de tumores sólidos no se observaron cambios del Tss, CLt o AUC.
- Metabolizadores lentos del CYP2D6: Metabolizadores lentos no tuvieron niveles cuantificables de O-desmetil-gefitinib, y exposición a gefitinib se duplicó.
No se apreciaron cambios en función de edad, peso, sexo o raza, ni en pacientes con insuficiencia renal moderada a leve (CLcr 20-90 ml/min).

INDICACIONES :
- [CANCER DE PULMON]. Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o con metástasis, y con mutaciones en el dominio tirosina-kinasa del receptor HER1.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, oral: 250 mg/24 h.
Suspensión del tratamiento: Si aparece diarrea o reacciones adversas cutáneas intolerables, suspender temporalmente hasta 14 días. Podrá reiniciarse el tratamiento, aunque si vuelven a aparecer estas RAM se recomienda suspenderlo definitivamente y buscar una alternativa terapéutica.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: En insuficiencia grave (CLcr <20 ml/min) usar con precaución. No necesario ajuste en moderada a leve (CLcr 20-90 ml/min).
- Insuficiencia hepática: En insuficiencia moderada a grave (clase B y C de Child-Pugh) no se requiere ajuste, pero usar con precaución.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Ingerir los comprimidos enteros con un vaso de agua, con o sin alimentos, todos los días a la misma hora.
Si no pueden ingerirse directamente, dispersar en medio vaso de agua sin gas. Se debe agitar de vez en cuando con una cucharilla, sin triturarlos. El proceso puede llevar hasta 20 min. La dispersión se beberá inmediatamente, y se enjuagará el vaso con agua (medio vaso), bebiendo a continuación. La dispersión puede administrarse a través de sonda nasogástrica o gastrostomía.
Si se olvida tomar una dosis, administrarla cuanto antes, salvo que faltasen menos de 12 h para la siguiente toma. No duplicar la dosis.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a gefitinib o a cualquier otro componente del medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con INTOLERANCIA A LACTOSA hereditaria o INTOLERANCIA A GALACTOSA, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
- INSUFICIENCIA RENAL grave (CLcr < 20 ml/min). No se ha evaluado la seguridad y eficacia, por lo que se aconseja precaución.
- HEPATOPATIA. En pacientes con INSUFICIENCIA HEPATICA asociada a CIRROSIS HEPATICA se podría acumular el fármaco.
Se han descrito casos de HEPATOTOXICIDAD (aumento frecuente de los niveles de transaminasas y de bilirrubina; raramente HEPATITIS) en pacientes tratados con gefitinib. Se aconseja monitorizar periódicamente la función hepática, suspendiendo el tratamiento si se produjesen cambios importantes.
- NEUMONIA INTERSTICIAL (EPI). Se han producido casos de enfermedad pulmonar intersticial, en ocasiones llegando a ser mortal. Normalmente estos cuadros aparecieron en las 4 primeras semanas del tratamiento. El riesgo es mayor en pacientes fumadores, mayores de 55 años, con EPI previa, con mal estado físico, con pulmón normal reducido al menos un 50% (evidenciado por TAC), con diagnóstico reciente (<6 meses) del tumor, o con cardiopatías. Igualmente, el riesgo de mortalidad fue especialmente importante en pacientes fumadores mayores de 65 años, con EPI previa, con más del 50% de superficie pulmonar adherida a la pleura y con pulmón normal reducido al menos un 50% (evidenciado por TAC).
Si el paciente presenta un empeoramiento de la función respiratoria (con disnea, tos y fiebre), se suspenderá el tratamiento y se realizará un diagnóstico diferencial de EPI. En caso de confirmarse, no reiniciar e instaurar un tratamiento adecuado.
- CARCINOMA DE CABEZA Y CUELLO de células escamosas. Existe un mayor riesgo de hemorragia en el tumor.
- Determinación de mutaciones del HER1-TK. Gefitinib sólo es eficaz en aquellos pacientes con mutaciones del dominio tirosina-kinasa del receptor HER1, por lo que antes de iniciar el tratamiento deberán identificarse estas mutaciones por métodos adecuados.
- Metabolizadores lentos (CYP2D6). Podría duplicarse la Cp de gefitinib. Vigilar al paciente por si apareciesen reacciones adversas.

http://adolfoneda.com/gefitinib/

Interpretando las mutaciones del gen del EGFR· Los últimos 30 años han sido testigos de una explosión en lo que se refiere a la comprensión de la biología celular del cáncer; los científicos han empezado a dilucidar los procesos que hacen que las células normales sanas se vuelvan disfuncionales a nivel molecular y se conviertan en cancerosas.· La descripción del “diagrama de cableado” de las células cancerosas ha estimulado el desarrollo de fármacos inhibitorios específicos que bloquean vías especiales que son aberrantes en las células cancerosas. Atajando específicamente estos procesos se espera maximizar los efectos sobre las células cancerosas sin causar “daños colaterales” en los tejidos normales. Este método se ha denominado “terapia dirigida” porque se dirige especialmente a las anomalías específicas de las células cancerosas.

· El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGFR), que se encuentra en las membranas celulares, han sido identificados como los responsables clave dentro del proceso de crecimiento y proliferación de las células normales1,2. Se sabe que en varios tipos de cánceres humanos comunes, como el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), EGFr se expresa en cantidades mucho mayores que en el tejido pulmonar normal. Esto ha estimulado a los científicos de AstraZéneca, y de otros centros, a desarrollar fármacos que inhiben específicamente las señales que salen de este receptor. En modelos de laboratorio de cánceres humanos, los inhibidores de la señalización del EGFR han tenido efectos drásticos sobre el crecimiento de las células cancerosas, sin causar efectos no deseados graves. Gefitinib (Iressa) ha demostrado tener una actividad muy elevada en modelos preclínicos, por lo que se incluyó en ensayos clínicos en humanos, realizados inicialmente en voluntarios sanos y posteriormente en pacientes con cánceres avanzados en los que se conocía la sobreexpresión del receptor EGF.

· En los primeros estudios, aproximadamente el 10% de los pacientes con CPNM mostró una respuesta espectacular a Iressa. A la vista de estos resultados se realizaron dos estudios extensos Fase II (IDEAL 1 y 2*) en pacientes con CPNM.

· En estos estudios, aproximadamente el 50% de los pacientes obtuvieron un beneficio clínico (definido como respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable) y aproximadamente el 30% habían sobrevivido un año después de iniciar el tratamiento3-5, confirmando así lo predicho en los modelos preclínicos. Además, aproximadamente el 40% de los pacientes experimentó mejoría en los síntomas relacionados con la enfermedad tras el tratamiento con gefitinib, siendo la mediana del tiempo hasta la mejoría de 8 días y 10 días en el estudio IDEAL 1 y 2 respectivamente5. Los investigadores también observaron que en algunos pacientes el tumor se había reducido drásticamente, llegando en algunos casos a reducirse el tumor pulmonar primario en más de la mitad respecto a su tamaño original (descrito en términos oncológicos como “respuesta parcial”) y en algunos casos disminuyendo rápidamente el tamaño hasta en más del 80% del tamaño original.

http://ayudacancer.wordpress.com/tipos-de-cancer/pulmon-egfr/

Cánceres indicados:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

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