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Tipo: Epigenética

Los eventos epigenéticos representan un mecanismo importante por el cual la función de los genes es selectivamente activado o desactivado.
Uno de los factores epigenéticos que afectan el cáncer es la denominada “metilación del ADN”, la cual consiste en la adición covalente de un grupo metilo a la quinta posición de citosina dentro del enlace de las bases C-G y éste es un proceso muy importante que no sólo controla la expresión de los genes, sino que también es la clave para la regulación de la estabilidad cromosomal.

Las histonas desacetilasas son unas enzimas situadas en el núcleo celular (donde se encuentra el DNA). Como su nombre indica (los biólogos moleculares son pragmáticos) se encargan de desacetilar las histonas. Éstas últimas, las histonas, son proteínas encargadas de empaquetar el DNA. La doble hélice del DNA da dos vueltas sobre las histonas lo que forma una especie de ovillos. Las histonas pueden unirse agrupando aún más el DNA, haciendo que ocupe menos espacio. Estas vueltas alrededor de las histonas determina muchas veces que el DNA esté o no accesible. Es decir, puede que en determinadas ocasiones la célula no pueda leer parte del DNA porque lo esconden las histonas. Esta manía de esconder el DNA de las histonas se ve aumentada por la acetilación, es decir, por la adición de grupos acetilos a las proteínas histónicas. Por decirlo de alguna manera, al añadir acetilos las histonas ocupan más lugar y no pueden empaquetar tanto el DNA, no lo pueden esconder tan bien. Resumiendo:

a) Las histonas esconden el DNA, inhibendo la expresión de determinados genes (los que no pueden ser leídos)
b) Las histonas con acetilos esconden peor el DNA, es decir muestran más DNA que sí puede ser leído (aumenta la expresión de los genes)
c) Las histonas desacetilasas quitan acetilos, por tanto permiten un mayor empaquetamiento. El DNA vuelve a esconderse. Se reprime la expresión de determinados genes.

Las proteínas celulares más frecuentes son las proteínas histonas, siendo que cada célula eucariótica presenta varios cientos de millones de moléculas de histonas, mientras que las demás proteínas no alcanzan unos cientos (como mucho, a miles). Son proteínas de masa molecular baja, aproximadamente 11-12 Kd y exhiben un alto contenido, cerca de 20%, de lisina y arginina (aminoácidos básicos). Con las cargas positivas de las cadenas laterales de estos restos, las histonas (que son extremadamente básicas) se unen a los grupos fosfato del ADN (cargados negativamente); para ello no es relevante la secuencia de bases dentro del ADN. A menudo, las histonas son modificadas por metilaciones, acetilaciones, fosforilaciones o ADP-ribosilaciones.

–Metilaciones: Determinan cambios permanentes en la cromatina. Están destinadas al mantenimiento de un tipo determinado de expresión génica (Enzimas encargadas: HMTasas)
–Acetilaciones: en las colas de las histonas a nivel de lisina y arginina: modifican la cromatina determinando que pueda transcribir (Enzimas encargadas: HAT)
–Desacetilaciones: determinan la compactación de la cromatina, silencia la actividad transcripcional.

Categoría: Agentes Desmetilantes

Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos. La metilación de la citosina del ADN: Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG , teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen.

La metilación es la adición de un grupo metilo (-CH3) a una molécula. En biología del desarrollo, la metilación es el principal mecanismo epigenético. Aquí la metilación consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas (C) del ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (G). Puesto que la metilación es fundamental en la regulación del silenciamiento de los genes, puede provocar alteraciones en la transcripción genética sin necesidad de que se produzca una alteración en la secuencia del ADN, siendo uno de los mecanismos responsables de la plasticidad fenotípica. También pueden ser metilados los productos de los genes, es decir, las proteínas, regulándose así también su función. En este proceso intervienen las enzimas ADN-metiltransferasas.

Una variedad de proteínas reguladoras, incluyendo las ADN metiltransferasas, enzimas modificadoras de histonas, factores de remodelación de cromatina y sus complejos multimoleculares están envueltos en todo el proceso epigenético. Como todos estos procesos epigenéticos están son susceptibles a cambios, ellos representan una manera perfecta para aclarar la participación del medio ambiente, incluyendo con esto la dieta que se tiene, puede modificar el riesgo de cáncer. Una metilación anormal es la puerta de muchos tipos de cánceres. Por ejemplo: Colon, Pulmones, Próstata, Mamas, Leucemia, etc.

Ahora, últimamente las investigaciones se han dirigido hacia el otro lado, el problema de la hipermetilación, la cual llevaría a que se silencien los antioncogenes, por lo cual perderían su funcionalidad y las células se replicarían sin control. Cabe destacar que esto se ha demostrado incluso en genes que contienen una secuencia normal de ADN. Esto da a pensar que los errores de metilación y no las mutaciones dejan inoperante a los genes que suprimen la proliferación.

En esta dirección se están usando varias sustancias anticancerosas que repararían una metilación excesiva. Algunas de estas son la procaína, que es un anestésico, el ácido valpórico, que se usa en convulsiones, epilepsias, migrañas y trastornos bipolares y también la Decitabina (que se usa en quimioterapia). Estos medicamentos al parecer, arrancarían los metilos e impediría que se pegara a células nuevas.

El estado de metilación de algunos genes puede ser usado como un marcador de teratogénesis. En muchas células tumorales la hipermetilación del promotor unida a la pérdida de heterocigosidad en un mismo locus resulta en la pérdida de función de un gen “protector” y comienza a desarrollarse el proceso tumoral. Las reglas que determinan qué genes son metilados durante la patogénesis de un determinado tipo de cáncer son complejas y están aún por descifrar. Sin embargo existen marcadores de metilación del ADN que son muy específicos y que son capaces de detectar muchos tipos de tumores frecuentes. Estos marcadores podrían ser muy útiles en el diagnóstico precoz del cáncer. Por ejemplo, la hipermetilación de la clase pi de la glutatión S-transferasa (GSTP1) parece ser un indicador prometedor de diagnóstico de cáncer de próstata.

Categoría 2: Inhibidores de la desacetilación de histonas

Las histona deacetilasas (o HDAC) son un tipo de enzimas implicadas en la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina en las histonas. Esta actividad enzimática es la opuesta de la que llevan a cabo las histona acetiltransferasas (HAT). Las HDAC también son referidas como lisina deacetilasas (KDAC), con el fin de describir de un modo más preciso tanto su diana como su función, lo que incluye numerosas proteínas no histonas.

Las histonas suelen estar cargadas positivamente debido a los grupos amino presentes en los residuos de lisina y arginina. Estas cargas positivas ayudan y afianzan la interacción con las cargas negativas de los grupos fosfato del esqueleto carbonado del ADN. La acetilación, una reacción que se produce corrientemente en la célula, neutraliza las cargas positivas de las histonas, convirtiendo las aminas en amidas y reduciendo así la capacidad de las histonas para unirse al ADN. Esta reducción de la afinidad de unión permite la expansión de la cromatina y así la transcripción genética de esa región cromosómica. Las histona deacetilasas eliminan los grupos acetilo, incrementando la carga positiva de las histonas y por tanto la afinidad de éstas por el ADN. Este incremento de la unión condensa la estructura del ADN, impidiendo la transcripción.

La acetilación de histonas juega un papel muy importante en la regulación de la expresión génica. La cromatina hiper-acetilada estará transcripcionalmente activa, y la hipo-acetilada estará silenciada.

Los inhibidores de histona deacetilasas (HDIs) poseen una larga historia como fármacos utilizados en psiquiatría y neurología, como es el ácido valproico, por presentar una acción estabilizadora y anti-epiléptica. Más recientemente, los HDIs han sido empleados como mitigadores en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.16 17 También en los últimos años, se ha llevado a cabo un esfuerzo notable en el desarrollo de HDIs para terapias del cáncer, como vorinostat, que ha sido aprobado recientemente para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL). El mecanismo exacto por el que funcionan estos compuestos aún no está claro, pero parece estar relacionado con rutas de regulación epigenética.18 Además, un ensayo clínico está estudiando el efecto del ácido valproico sobre las partículas víricas de VIH en personas infectadas.19 Los HDIs están siendo actualmente propuestos como quimiosensores en quimioterapia citotóxica o en radioterapia, o bien asociados con inhibidores de la metilación del ADN, basados en la sinergia entre ambos compuestos observada en ensayos in vitro.Batty N (August 2009). «Histone deacetylase inhibitors as anti-neoplastic agents». Cancer Letters 280

Diana:

Nombre:

Hidralazina-Valproato de magnesio

Comercial:

Transkrip ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El proyecto de investigación del grupo del doctor Dueñas comenzó a finales de 1999, cuando descubrió que la hidralazina (medicamento usado desde hace más de 30 años para la hipertensión y la insuficiencia cardiaca por sus efectos vasodilatadores) era capaz de desmetilar y reactivar la expresión de genes supresores que estaban apagados. Este fue un descubrimiento importante ya que se demostraba que un medicamento de uso común, poco tóxico y barato podía reactivar la función de genes inactivados en los tumores.
Un grupo alemán descubrió en el año 2001 que el ácido valproico, antiepiléptico y anticonvulsivo usado también hace más de 30 años, era un inhibidor de las enzimas desacetilasas de histonas. A partir de entonces, el grupo del INCAN se propuso desarrollar la combinación de ambos medicamentos para su uso en el cáncer.
Una gran parte del tiempo que consume el desarrollo de medicamentos nuevos es hacer los estudios de toxicología y farmacología. Pero en el caso de ambos fármacos descritos, los procesos ya eran conocidos, lo cual permitió abreviar y estudiar directamente la eficacia terapéutica del medicamento, primero en el laboratorio, después en animales y luego en humanos.
Lo primero que determinó el grupo mexicano fue que utilizando varias líneas celulares de cáncer en el laboratorio, el tratamiento con hidralazina y valproato de magnesio producía efectos antitumorales, afectando la capacidad de desarrollar metástasis y de revertir la resistencia a la quimioterapia. En estudios con ratón se demostró su eficacia, sobre todo quedó en claro que el tratamiento contra el tumor mediante quimioterapia clásica o convencional se volvía más efectivo cuando se combinaba con los medicamentos antes mencionados. En este momento se están completando estudios fase 2 en donde se están estudiando pacientes con cáncer de mama, cérvix, ovario, testículo y pulmón. Estos pacientes reciben la hidralazina y valproato de magnesio más el tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia. En los tres estudios se han obtenido resultados muy prometedores en cuanto a que aumentan la eficacia terapéutica del tratamiento convencional. Como se esperaba, se comprobó el efecto biológico esperado: la desmetilación del ADN y la acetilación de histonas lo que se acompañó, por ejemplo en las pacientes con cáncer de mama, en donde ya se tienen resultados del análisis de la expresión de todos los genes humanos, que el tratamiento exclusivo con hidralazina y valproato de magnesio, reactiva la expresión de 1 100 genes mientras que disminuye la expresión de 90 genes en los tumores. Entre los genes que se lograron encender fueron en su mayoría supresores, y oncogenes los que disminuyeron.
En el estudio, que incluía pacientes con tumores muy avanzados y refractarios a la quimioterapia en los que había cánceres de mama, ovario, cérvix y pulmón, se demostró que al tratarlos con la hidralazina y el valproato de magnesio se logró que más del 75 por ciento de los pacientes dejaran de progresar o respondieran al tratamiento, lo que demuestra que al afectar la expresión de genes, se sensibiliza la célula maligna a la quimioterapia, lo cual puede ser una práctica efectiva para combatir el cáncer.
Entre otros fenómenos, la terapia epigenética del cáncer le impide al tumor esconderse del sistema inmunológico, lo vuelve más susceptible a las defensas naturales del organismo humano. Esta investigación llevada a cabo por un grupo de investigadores del Centro Médico Nacional Siglo XXI en colaboración con el grupo del doctor Dueñas esta en vías de publicarse.
En el escenario de que se apruebe el tratamiento descrito, redundaría en un fármaco accesible a la población, lo que por ahora está prácticamente fuera del alcance de la gran mayoría de los pacientes, ya que los precios de los productos desarrollados en el Primer Mundo están regidos por las leyes del mercado y para el público en general es como si no existiera tal desarrollo farmacológico, afirma el doctor Dueñas, por ejemplo, el costo mensual del tratamiento oral de los dos últimos medicamentos contra el cáncer aprobados en este año es de alrededor de 50 000 pesos.
La prueba de oro va a consistir en el efecto del incremento del tiempo de vida en los pacientes. En general, los avances que se logran en el tratamiento del cáncer son pequeños: lo que hacen es aumentar la vida del paciente y la probabilidad de curación, se logra subir un peldaño después de otro en una escalera de un proceso lento pero firme para que un paciente con cáncer prolongue su existencia, recibiendo un tratamiento con fármacos poco tóxicos que mejoren su calidad de vida.
Este proyecto del doctor Alfonso Dueñas para el desarrollo del medicamento contra el cáncer con base en la hidralazina y el valproato de magnesio está siendo desarrollado con la concurrencia del INCAN, el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, la compañía mexicana Psicofarma y el Conacyt. De confirmarse la efectividad de esta forma de terapia, sin duda, será una alternativa terapéutica que se agregará al arsenal existente contra el cáncer. De lo que no hay duda, es que será de fácil acceso para la población.. Por algo el doctor Dueñas ha sido reconocido con el Premio Miguel Alemán Valdés en el área de Salud, entre otros reconocimientos a su fructífera labor en relación con la terapia epigenética del cáncer.

http://www.periodistasenlinea.org/modules.php?op=modload&name=News&file=article&sid=1386

cuello uterino y el linfoma cutáneo pueden ser tratados mediante una combinación de drogas que por años han sido utilizadas para tratar la hipertensión arterial y la epilepsia.

Este desarrollo fue realizado por el grupo de Alfonso Dueñas González, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBm) de la UNAM, que después de varios años demostró que la combinación de la hidralazina y el valproato de magnesio es efectiva contra esos padecimientos.

El fármaco recibe el nombre de Transkrip, y a través de él, hoy se les puede proporcionar a los enfermos algunos meses más de supervivencia con respecto a las terapias tradicionales en cáncer cervicouterino, además de que se ha observado importantes efectos terapéuticos para contrarrestar el síndrome mielodisplásico y el linfoma cutáneo, destacó el especialista en oncología médica.

Síndrome mielodisplásico

El síndrome mielodisplásico es una afección que, en términos comunes, también se le conoce como preleucemia. “Como sabemos, en la leucemia hay un defecto en las células que producen la sangre y, por lo tanto, los pacientes sufren alteraciones derivadas; es decir, las células de la médula ósea dejan de producir los constituyentes normales de la sangre y, en consecuencia, muchas veces presentan problemas con la coagulación, las defensas, y se produce anemia”.

Forma parte del grupo de enfermedades denominadas leucemias, y es considerado raro, porque su prevalencia es de menos de 200 mil casos. Sin tratamiento, la mayoría progresa a una leucemia mieloblástica aguda en un periodo de, aproximadamente, 12 a 24 meses, o fallecen a consecuencia de las complicaciones, agregó.

Dueñas González precisó que este padecimiento es maligno y aún no se conocen con precisión las alteraciones genéticas o moleculares que lo originan. No obstante, se sabe que las llamadas alteraciones epigenéticas que, sin dañar la cadena de ADN, cambian la expresión de los genes, participan en el desarrollo y progresión del mismo.

Esas modificaciones ocurren a través de dos fenómenos: la metilación del ADN y la desacetilación de histonas, que se conjuntan para apagar genes supresores y alterar el funcionamiento de las células, indicó.

Hasta hace poco, los tratamientos para esta afección habían sido poco efectivos; sin embargo, hace algunos años un par de medicamentos llamados azacitidina y decitabina demostraron ser eficaces, al mejorar la producción de la sangre y retrasar la aparición de leucemia aguda. Estos fármacos se denominan agentes desmetilantes porque inhiben la metilación del ADN, explicó el también integrante del Instituto Nacional de Cancerología.

El Transkrip es una preparación farmacéutica que consta de dos productos: hidralazina, que inhibe la metilación del ADN, y el valproato de magnesio, un antiepiléptico que inhibe la desacetilación de histonas, combina los inhibidores de estos fenómenos y al usarlo en el síndrome mielodisplásico, hemos visto respuestas favorables en prácticamente la mitad de los pacientes, destacó.

El académico comentó que en marzo de 2010, la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) aprobó el registro de este producto para su comercialización y uso en el carcinoma de cuello uterino avanzado. “Demostramos que los pacientes que recibían quimioterapia, más Transkrip, vivían más tiempo sin progresión de la enfermedad”.

También, “con base en nuestros estudios observamos que en el caso del síndrome referido, el Transkrip, empleado como terapia única, también es efectivo”, enfatizó.

La ventaja en el desarrollo de drogas bajo el concepto de reposicionamiento terapéutico es que como son parte de un fármaco ya conocido, el proceso preclínico y clínico es más acelerado, lo que permite obtener con mayor rapidez el registro y su posterior comercialización.

Transkrip, droga huérfana

Dueñas González indicó que en Estados Unidos existe un programa que depende de la Food and Drug Administration (FDA), equivalente a la Cofepris, para investigar y desarrollar fármacos destinados a enfermedades que ellos llaman “huérfanas”, en el sentido de que la prevalencia en ese país debe ser menor a 200 mil.

Entonces, los medicamentos que tienen potencial contra esos padecimientos se les designa “droga huérfana”, y uno de los incentivos de ese programa es que la FDA, a través de un sistema de soporte, facilita a las compañías farmacéuticas y/o a las instituciones públicas, sin fines de lucro, el desarrollo de los estudios clínicos en la Unión Americana, para su eventual aprobación y comercialización en esa y otras naciones.

En el caso de México, acotó, el Transkrip acaba de ser “designado” por la FDA “droga huérfana” para el síndrome mielodisplásico y para el linfoma cutáneo de células T, también considerado padecimiento raro.

Esto significa que se harán estudios clínicos en el país vecino con el medicamento para demostrar su utilidad y, con base en ello, la FDA aprobará su registro para su futura comercialización, explicó.

“Nosotros haremos el desarrollo del protocolo y la compañía farmacéutica que produce Transkrip buscará que se realicen los estudios clínicos en alguna institución que haga investigación sobre cáncer en ese país”, abundó.

Este paso es una condición prácticamente necesaria para que el medicamento sea aprobado y pueda comercializarse a nivel internacional, concluyó.

http://www.dgcs.unam.mx/boletin/bdboletin/2011_348.html

Cánceres indicados:

Linfoma de células T cutáneo
Síndromes mielodisplásicos

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