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Tipo: Antibióticos Antitumorales

No funcionan igual que los antibióticos empleados en el caso de infecciones, sino que por su mecanismo de acción alteran la membrana que rodea a las células y bloquean el proceso por el que las células se multiplican.

Los antibióticos antitumorales, o citostáticos, funcionan al unirse con el DNA para evitar la síntesis de RNA. Estos fármacos también impiden el crecimiento celular al imposibilitar la replicación de DNA.



Structure of a DNA oligonucleotide with two doxorubicin drugs (shown in pink) intercalated between the base pairs.

http://chemweb.bham.ac.uk/~hannonmj/Mike%20page/3wayjonction.htm

El mecanismo de acción de la doxorrubicina es complejo y aún no está plenamente esclarecido, aunque se piensa que actúa mediante intercalación en el ADN.15 Se sabe que al intercalarse inhibe la biosíntesis de ácidos nucleicos, pues dificulta el avance de la enzima topoisomerasa II, que desenrolla el ADN en la transcripción16 La doxorrubicina estabiliza este complejo topoisomerasa II después de que se abra la cadena de ADN, evitando que se libere la doble hélice y deteniendo así el proceso de replicación.

La porción cromófora aromática planar de la molécula se intercala entre dos pares de bases consecutivos del ADN, en tanto que el azúcar daunosamina se asienta en el surco menor, interactuando con los pares de bases situados a ambos lados del lugar donde se intercala, tal y como ha puesto de manifiesto la estructura cristalina.17

Los antibióticos antitumorales evitan que el DNA se vuelva a fijar a sí mismo, lo que provoca la muerte celular. Esta categoría de medicamentos sirve para tratar una variedad amplia de cánceres incluyendo el testicular y la leucemia. Los antibióticos antitumorales son administrados por la vía intravenosa; algunos ejemplos son: doxorubicina y mitomicina-C.

Categoría: Antriciclinas

El primer antibiótico de la serie fue la daunorrubicina, obtenido de Streptomyces peucetius; posteriormente se obtuvo su derivado 14-hidroxilado, la doxorrubicina (adriamicina), y otros: epirrubicina (Farmorubicina), idarrubicina (Zavedos). Todos ellos están constituidos por una estructura tetracíclica cromófora unida por un enlace glucosídico a un aminoazúcar, la daunosamina.

Como mecanismo de acción, destaca su capacidad para intercalarse entre los pares de bases adyacentes de ADN y fijarse con intensidad diversa. También son capaces de inhibir la topoisomerasa II: además, forman radicales libres que pueden afectar al ADN (lo que contribuye a su acción cardiotóxica), alteran la membrana, inhiben la fosforilación oxidativa de las mitocondrias e inhibe diversas enzimas relacionadas con el ADN.

Diana:

Nombre:

Idarubicina

Comercial:

Idamycin, Zavedos ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Agente antimitótico y citotóxico.

Leucemia aguda no linfocítica (ANLL, AML) en adultos para la inducción de la remisión como terapia de primera línea o para la inducción de la remisión en pacientes refractarios o que hayan recaído.

Leucemia linfocítica aguda (ALL) como tratamiento de segunda línea en adultos y niños.

La idarubicina es comúnmente utilizada en combinación con otros regímenes de quimioterapia que involucren otros agentes citotóxicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas: La idarubicina es un agente intercalante al DNA el cual interacciona con la topoisomerasa II y tiene un efecto inhibitorio en la síntesis de ácidos nucleicos. La modificación en la posición 4 de la estructura de antraciclina proporciona al compuesto una alta lipoafinidad la cual resulta en un incremento en la velocidad de captación celular comparada con la doxorubicina y la daunorubicina. Se ha demostrado que la idarubicina tiene mayor potencia con respecto al daunorubicina y es un agente efectivo contra la leucemia murina y los linfomas tanto por la vía intravenosa como por la vía oral. Los estudios realizados in vitro en células humanas y murinas resistentes a la antraciclina han demostrado un menor grado de resistencia cruzada para la idarubicina comparada con la doxorubicina y la daunorubicina. Los estudios de cardiotoxicidad en humanos han indicado que la idarubicina tiene un mejor índice terapéutico que la daunorubicina y la doxorubicina. El principal metabolito, idarubicinol, ha demostrado in vitro e in vivo, actividad antitumoral en modelos experimentales. En la rata, el idarubicinol administrado a las mismas dosis que la droga parenteral, es claramente menos cardiotóxico que la idarubicina.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración intravenosa a pacientes con función hepática y renal normales, la idarubicina es eliminada de la circulación sistémica con una vida media terminal en el plasma entre 11 y 25 horas. Y es extensamente metabolizado a un metabolito activo llamado idarubicinol, el cual es eliminado más lentamente, con una vida media plasmática entre 41 y 69 horas. La droga es eliminada por la excreción biliar y renal, principalmente en la forma de idarubicinol.

Los estudios de las concentraciones de la droga celulares (células nucleadas y células de la médula ósea) en pacientes leucémicos han demostrado que el pico de las concentraciones celulares de idarubicina es alcanzado en pocos minutos después de la inyección. Las concentraciones de idarubicina e idarubicinol en células nucleadas y células de la médula ósea son mayores que 100 veces las concentraciones en plasma. Las velocidades de desaparición de la idarubicina en plasma y células fue casi comparable con una vida media terminal de aproximadamente 15 horas. La vida media terminal del idarubicinol en las células fue de aproximadamente 72 horas.

CONTRAINDICACIONES

La terapia con idarubicina no debe aplicarse en pacientes con función renal o hepática dañada o en pacientes con infecciones no controladas.

PRECAUCIONES GENERALES
La idarubicina está diseñada para utilizarse bajo la dirección de médicos con experiencia en quimioterapia leucémica. Es imperativo realizar un cercano monitoreo para evaluar toxicidad.

La idarubicina es un potente supresor de la médula ósea. La mielosupresión severa ocurrirá en todos los pacientes a los cuales se les administre una dosis terapéutica de este agente y es requerido un monitoreo hematológico cuidadoso. Han sido reportados fallecimientos debidos a infección y/o sangrado durante el periodo de mielosupresión severa. Deben ser tomadas medidas apropiadas para prevenir cualquier infección sistémica antes de comenzar la terapia. La idarubicina no deberá ser administrada en pacientes con supresión de la médula ósea preexistente inducida por terapias previas o radioterapia, a menos que el beneficio garantice el riesgo.

Los servicios de laboratorio y los recursos de apoyo apropiados para monitorear la tolerabilidad de la droga y proteger y mantener un paciente comprometido por toxicidad a la droga deben estar disponibles. Debe ser posible tratar rápida y efectivamente una condición hemorrágica severa y/o una severa infección.

La cardiotoxicidad es un riesgo conocido del tratamiento con antraciclinas. Esta toxicidad es manifestada por falla congestiva cardiaca potencialmente fatal, arritmias agudas, y otras cardiomiopatías que pueden ocurrir durante la terapia o varias semanas después de la terminación de la terapia. La función cardiaca debe ser valorada antes de comenzar el tratamiento con idarubicina y debe ser monitoreada a través de la terapia para minimizar el riesgo de incurrir en un daño cardiaco severo. Aunque la biopsia endomiocardial es reconocida como la herramienta de diagnóstico más apropiada para detectar la cardiomiopatía detectada por antraciclina, este examen invasivo no puede ser fácilmente realizado en bases de rutina. La valoración de rutina de la función cardiaca durante el tratamiento con idarubicina puede incluir el electrocardiograma (ECG) y la evaluación de la fracción de inyección del ventrículo izquierdo (LVEF). Los cambios en el electrocardiograma son generalmente indicativos de toxicidad transitoria, pero una reducción del voltaje QRS, o una prolongación del intervalo sistólico por debajo de los límites normales, así como una disminución en el LVEF pueden ser indicativos de una típica cardiomiopatía inducida por antraciclina.

La terapia previa con antraciclinas a altas dosis acumu­lativas u otros agentes potencialmente cardiotóxicos y una radiación previa concomitante al área mediastinalpericardial son cofactores para incrementar el riesgo de toxicidad cardiaca inducida por idarubicina. El riesgo de toxicidad cardiaca puede también ser mayor en pacientes con una enfermedad del corazón preexistente (incluyendo pericarditis leucémica y/o miocarditis o con situaciones clínicas particulares (por ejemplo, anemia, infecciones severas). Bajo estas condiciones el monitoreo de la función cardiaca debe ser particularmente estricto y el riesgo-beneficio de continuar el tratamiento con idarubicina bajo estas condiciones de función cardiaca dañada debe ser cuidadosamente evaluado.

Dado que la disminución en la función hepática o renal puede afectar la disposición de la idarubicina, las funciones del hígado y el riñón deberán ser evaluadas con pruebas de laboratorio convencionales (utilizando bilirrubina sérica y creatinina sérica como indicadores) antes y durante el tratamiento. En un número de ensayos clínicos en fase III, el tratamiento no se administró si los niveles séricos de bilirrubina y/o creatinina excedieron 2.0 mg/Con otras antraciclinas una reducción de la dosis al 500.000000e+0s generalmente empleado Si los niveles de bilirrubina están en el intervalo de 1.2-3.0 mg/

Puede ser inducida hiperglucemia secundaria por la rápida lisis de las células leucémicas: los niveles de ácido úrico en sangre deberán ser monitoreados y se debe iniciar una terapia apropiada si se desarrolla hiperuricemia.

La extravasación de la idarubicina en el sitio de inyección intravenosa puede causar necrosis tisular local severa.

La idarubicina está designada para la administración a pacientes hospitalizados bajo una supervisión médica constante. Por lo tanto, no ha sido previsto que los pacientes puedan manejar u operar maquinaria cuando se encuentren bajo tratamiento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No existe información acerca de si la idarubicina puede afectar la fertilidad humana adversamente, o causar teratogénesis, Sin embargo, en ratas (pero, no conejos) es teratogénica y embriotóxica. Las mujeres que estén en etapa reproductora deberán ser advertidas para evitar el embarazo.

Si la idarubicina va a ser utilizada durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante la terapia, la paciente deberá ser informada acerca del riesgo potencial al feto.

Las madres deberán ser advertidas de no amamantar a sus hijos mientras se encuentren bajo quimioterapia con esta droga.

Dado el potencial mutagénico de la idarubicina, la droga puede inducir daño cromosomal en los espermatozoides humanos; por esta razón, los hombres que se encuentren bajo tratamiento con idarubicina deberán utilizar medidas anticonceptivas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Toxicidad hematológica y de la médula ósea: La mielosupresión severa es la principal toxicidad asociada con la terapia con idarubicina, pero este efecto es requerido para erradicar la clona leucémica. La leucopenia y la neutropenia (granulocitopenia) son usualmente severas; también pueden ocurrir trombocitopenia y anemia. El nadir en las cuentas de leucocitos y plaquetas son alcanzadas usualmente de 10 a 14 días después de la administración; sin embargo, las cuentas celulares generalmente regresan a los niveles normales durante la tercera semana. Las consecuencias clínicas de la toxicidad hematológica y de la médula ósea pueden ser fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipoxia tisular, muerte. Los antibióticos intravenosos deben ser administrados en la presencia de neutropenia febril.

Toxicidad cardiaca: La toxicidad cardiaca inducida por antraciclinas puede manifestarse por eventos tempranos (agudos) o tardíos (retrasados). La toxicidad cardiaca temprana de la idarubicina principalmente consiste en taquicardia sinusal y/o anormalidades del ECG, por ejemplo cambios en las ondas ST-T no específicas, pero también han sido reportadas otras taquiarritmias. Con la excepción de las disrritmias cardiacas malignas, estos efectos son usualmente no predictivos de desarrollo subsecuente de cardiotoxicidad retardada, son raramente de importancia clínica y generalmente no son considerados como una indicación para la suspensión del tratamiento con idarubicina. La toxicidad cardiaca retardada está representada por una cardiomiopatía característica la cual clínicamente es manifestada por síntomas o signos de disfunción ventricular/CHF (como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, hepatomegalia, ascitis, efusión pleural, ritmo galopante). Cualquier factor de riesgo adicional para desarrollar toxicidad cardiaca (por ejemplo, enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia mediastinal previa, uso previo o concomitante de otras drogas citotóxicas) pueden precipitar la toxicidad cardiaca inducida por idarubicina. La cardiotoxicidad retardada, principalmente se desarrolla en el curso de la terapia, y de dos a tres meses después, pero pueden ocurrir eventos tardíos (varios meses o años después de la terminación de la terapia). El daño cardiaco severo puede ser prevenido manteniendo una vigilancia constante durante el curso del tratamiento. Los efectos subyugados como la pericarditis/miocarditis también han sido reportados.

Toxicidad gastrointestinal: La mucositis (principalmente la estomatitis y menos frecuentemente la esofagitis) puede ocurrir en pacientes que se encuentren recibiendo tratamiento con idarubicina. Las manifestaciones clínicas de la mucositis incluyen dolor, sensación de ardor, eritema, erosiones/ulceraciones, sangrado o infecciones. La estomatitis generalmente aparece después de la administración de la droga, y si es severa, puede progresar en unos pocos días hasta ulceraciones de la mucosa; sin embargo, la mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso en la tercera semana de la terapia. Pueden también ocurrir náusea, vómito y ocasionalmente diarrea y dolor abdominal. El vómito y la diarrea seve-
ros pueden producir deshidratación. La náusea y el vómito pueden ser prevenidos o aliviados por la administración de una terapia antiemética adecuada. La enterocolitis severa (enterocolitis neutropénica) con perforación ha sido reportada. El riesgo de perforación puede incrementarse con la intervención instrumental. La posibilidad de perforación debe ser considerada en pacientes que desarrollen dolor abdominal severo y deben tomarse medidas adecuadas para el diagnóstico y manejo.

Efectos en el sitio de inyección: El estriamiento eritematoso a través de la vena canalizada es frecuente, y puede preceder una flebitis local o tromboflebitis. El riesgo de desarrollar flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección puede ser minimizado siguiendo el procedimiento para administración recomendado. En el caso de extravasación perivenosa de la droga pueden ocurrir, dolor local, celulitis severa y necrosis del tejido.

Otras reacciones adversas: Ocurre frecuentemente alopecia, incluyendo la interrupción del crecimiento de la barba. Este efecto lateral es usualmente reversible, y el crecimiento de todo el cabello ocurre de dos a tres meses después de la terminación de la terapia. La elevación de las enzimas hepáticas y la bilirrubina se ha observa en 20-300e los casos. Otros efectos adversos incluyen hiperuricemia, la cual puede ocurrir como consecuencia de un catabolismo extensivo de purinas el cual acompaña la destrucción celular rápida inducida por la droga (síndrome de lisis del tumor); la hidratación, la alcalinización de la orina, y la administración de alopurinol pueden ayudar a prevenir o minimizar los efectos adversos de la hiperuricemia. También puede ocurrir enrojecimiento, comezón e hipersensibilidad de la piel irradiada (“reacción de memoria a la radiación”). La idarubicina puede impartir un color rojo a la orina por 1 a 2 días después de la administración, y los pacientes deberán ser advertidos para que esto no cause alarma.

http://www.facmed.unam.mx/bmnd/plm_2k8/src/prods/35424.htm

http://www.prescripcioninteligente.com/ippafullwh.php?id=3358

Cánceres indicados:

Leucemia linfoblástica aguda
Leucemia mieloide aguda

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