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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: BCR-ABL

El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22(translocacion 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34). El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.

El resultado de esta translocación es la producción de una proteína de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para proteínas celulares en unidades de masa atómica). Puesto que el código del gen ABL es capaz de añadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima tirosinquinasa), la fusión de los genes BCR-ABL también es una enzima tirosinquinasa (Aunque la región BCR del gen es también una enzima serina/treonina proteínquinasa, la función de la tirosinquinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad).

La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras proteínas mensajeras. En cambio, el BCR-ABL activa un número de proteínas y enzimas controladoras del ciclo de división celular. Además, inhibe la reparación del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una potencial causante de la temida «crisis en cadena» de la leucemia mieloide crónica, con una alta tasa de mortalidad.

Diana:BCR-ABL

El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22(translocacion 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34). El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.

El resultado de esta translocación es la producción de una proteína de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para proteínas celulares en unidades de masa atómica). Puesto que el código del gen ABL es capaz de añadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima tirosinquinasa), la fusión de los genes BCR-ABL también es una enzima tirosinquinasa (Aunque la región BCR del gen es también una enzima serina/treonina proteínquinasa, la función de la tirosinquinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad).

La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras proteínas mensajeras. En cambio, el BCR-ABL activa un número de proteínas y enzimas controladoras del ciclo de división celular. Además, inhibe la reparación del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una potencial causante de la temida «crisis en cadena» de la leucemia mieloide crónica, con una alta tasa de mortalidad.

Nombre:

Imatinib

Comercial:

Gleevec ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El segundo paso importante fue la introducción de Gleevec® (mesilato de imatinib) “la primera droga del siglo XXI”, para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Este tipo de leucemia se caracteriza por una translocación 9;22 que también genera una proteína de fusión anormal. Esta proteína posee actividad tirosina quinasa y por lo tanto está incluida dentro del citoplasma, lo cual provoca que la célula reaccione como si hubiese llegado un impulso al receptor; como consecuencia, esta célula se multiplica en forma continua. El mesilato de imatinib es una molécula que interfiere con los sitios de activación de esta proteína anormal, gracias a lo cual el pronóstico de los pacientes con leucemia mieloide crónica ha mejorado notablemente disminuyendo la necesidad de trasplantes de médula ósea.

http://www.mednet.cl/link.cgi/Medwave/Reuniones/3919

Figure 3. Mode of action of imatinib. The phosphorylation of a substrate is shown schematically. ATP occupies the pocket in the ABL component of BCR-ABL oncoprotein. The substrate then detaches itself from the BCR-ABL oncoprotein and makes functional contact with a further downstream effector molecule. When imatinib occupies the ATP binding site, it prevents phosphorylation of the substrate. This molecule in turn fails to make contact with the effector protein and the signal transduction pathway that would otherwise transmit the 'leukemia signal' is interrupted [published, with permission from Goldman & Mughal, Chronic Myeloid Leukaemia, Ed: Hoffbrand, Tuttenham & Catovsky, Blackwell Science, Oxford, UK (2005)].

http://www.bioscience.org/2006/v11/af/1792/figures.htm


ACCION Y MECANISMO :
- [ANTICANCEROSO], [INHIBIDOR DE LA TIROSINA CINASA]. El imatinib es un inhibidor potente y selectivo de las tisorina cinasas codificadas por el gen abl, incluyendo también las derivadas del bcr/abl (presente en el cromosoma Filadelfia). La principal consecuencia de ello es la inhibición selectiva de la proliferación y la inducción de la apoptosis de las células Ph1-positivas. Imatinib es también un potente inhibidor del receptor tirosina cinasa para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) y del factor de células troncales (FCT).




El imatinib es un medicamento usado para tratar ciertos tipos de cáncer. Es actualmente comercializado por Novartis como Gleevec (EE.UU.) o Glivec (Europa/Australia) como su sal mesilato, imatinib mesilato (INN) (formalmente llamado STI-571). Es usado en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) y otros tipos de cáncer.

Es el primer miembro de una nueva clase de medicamentos, que actúan por medio de la inhibición específica de la enzima tirosín kinasa, denominados inhibidores de la tirosina quinasa, que se presenta como característica particular de un tipo de célula cancerosa, de modo que ejerce inhibición no específica y destruye todas las células en división activa.

En la LMC, la tirosín quinasa se encuentra en posición de "encendido". El Imatinib se une a los sitios activos de la tirosin kinasa y previene su actividad enzimática.


FARMACOCINETICA :
Vía oral:
- Absorción: La biodisponibilidad absoluta media para la formulación de cápsulas es del 98%. Hubo una elevada variabilidad entre pacientes en las AUC de los niveles plasmáticos de imatinib después de una dosis oral.
Alimentos: Durante una comida rica en grasas, la tasa de absorción de imatinib se redujo mínimamente (11% de reducción en Cmax y prolongación de tmáx de 1,5 h), con una pequeña reducción del AUC (7,4°%) comparado con condiciones en ayunas. No se ha investigado el efecto de la cirugía gastrointestinal previa sobre la absorción del fármaco.
- Distribución: la unión a proteínas plasmáticas fue de aproximadamente el 95%, principalmente a albúmina y a alfa-ácido-glucoproteína, con baja unión a lipoproteínas.
- Metabolismo: El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de piperazina, con potencia similar a la del compuesto inicial. La AUC plasmática para el metabolito fue de sólo el 16% de la AUC del imatinib. El CYP3A4 fue el principal enzima humano del P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. De una serie de medicaciones concomitantes (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V) sólo eritromicina y fluconazol mostraron inhibición del metabolismo de imatinib con posible relevancia clínica. In vitro imatinib mostró ser un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYPA4/5; no obstante los resultados no registraron una inhibición del metabolismo del paclitaxel, así mismo tampoco se espera una interacción en la administración conjunta de 5-fluorouracilo.
- Eliminación: el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y orina (13% de la dosis). Imatinib inalterado alcanza el 25 % de la dosis (5% orina, 20% heces), siendo el resto metabolitos.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Pacientes con GIST: en estos pacientes la exposición en el estado estacionario fue 1,5 veces superior a la observada en los pacientes con LMC a la misma dosis (400 mg al día). En base al análisis farmacocinético poblacional preliminar en pacientes con GIST, se hallaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que presentaban una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. Los bajos valores de albúmina causaron un aclaramiento reducido y los niveles elevados de leucocitos dieron lugar a una reducción del aclaramiento plasmático. No obstante, estas asociaciones no resultan suficientemente pronunciadas para garantizar un ajuste de la dosis. En esta población de pacientes la presencia de metástasis hepáticas podría conducir potencialmente a una insuficiencia hepática y a una disminución del metabolismo.
- Pacientes con LMC: En base al análisis farmacocinético de la población en pacientes con LMC, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes > 65 años). No se cree que este cambio sea clínicamente significativo. El efecto del peso en el aclaramiento de imatinib es tal que para un paciente que pese 50 kg el aclaramiento medio esperado es de 8,51/li, mientras que en un paciente que pese 100 kg el aclaramiento aumentará hasta 11,81/h. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar un ajuste de dosis en base al peso. El sexo no afecta la cinética de imatinib.
- Niños: al igual que en los pacientes adultos, en los pacientes pediátricos de un estudio en fase I, imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral. La dosificación en niños de 260 y 340 mg/m2 alcanzó una exposición similar a las dosis de 400 y 600 mg en pacientes adultos, respectivamente. La comparación de la AUC en el día 8 y en el día 1 al nivel de dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de 1,7 veces del fármaco tras la dosificación repetida una vez al día.
- Disfunción orgánica: Imatinib y sus metabolitos no se excretan en una proporción significativa por vía renal. La exposición a imatinib puede esperarse que aumente si existe disfunción hepática. Debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática.

INDICACIONES :
- [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA]. Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica y cromosoma Filadelfia positivo (LMC Ph ) (bcr-abl), tanto aquellos de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea, como aquellos en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón alfa, en fase acelerada o en crisis blástica.
- [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA]. Tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph ) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia. También está indicado en monoterapia para estos pacientes LLA Ph refractarios o con recaídas.
- [ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS] o síndromes mielodisplásicos (SMP/SMD). Tratamiento de pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos o mieloproliferativos asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).
- [SINDROME HIPEREOSINOFILICO]. Tratamiento de pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o [LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA] (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR-alfa.
- [TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL]. Tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos. También para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos que presentan un riesgo significativo de recaída después de la resección de GIST Kit (CD117) positivo. Los pacientes que tienen un riesgo bajo o muy bajo de recaída no deben recibir tratamiento adyuvante.
- [DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS]. Tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable, y de pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.

En pacientes adultos y pediátricos, la efectividad de imatinib se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC, en las tasas de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph , SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SHE/LEC y en las tasas de respuesta objetiva en pacientes adultos con GIST no resecable y/o metastásico y DFSP y en la supervivencia libre de recurrencia en adyuvancia de GIST. La experiencia en pacientes con SMD/SMP asociados con el reordenamiento del gen del PDGFR es muy limitada. Excepto en LMC de diagnóstico reciente en fase crónica, no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para estas enfermedades.

http://adolfoneda.com/imatinib/

http://es.wikipedia.org/wiki/Imatinib

Cánceres indicados:

Leucemia mielógena crónica

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