Bienvenido hoy es Miércoles, 17 de octubre de 2018 | 15:52



Búsqueda


Búsqueda Avanzada

de Fármacos


Anatomía


A tener en cuenta:


Teoría Básico

cáncer



Cánceres más visitados

Fármacos más visitados

Novedades Fármacos/Tratamientos

Últimos comentarios

ConnieJeaws

Inhibidores de la proteina PARP

Приветствую всех! интересный у вас сайт! Нашел...

nepijichig

Acido Aminolevulinico

orlistat xenical 120 mg capsules orlistat weight loss drug reduced taste sensation

jinudochis

Acido Aminolevulinico

champix tablets how they work, champix make cigarettes taste bad

dzurenorel

Acido Aminolevulinico

is orlistat good for weight loss, average weight loss with orlistat

yaabekag

Acido Aminolevulinico

orlistat reduces side effects, orlistat teva 60 mg 120 capsules



Sigue las noticias por


Total Visitados

1321520

Tipo: Otros Inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: Inhibidores de la gamma-secretasa

Inhibición de la ruta de señalizacion notch: Notch es una proteína transmembranal que sirve como receptor de señales extracelulares y que participa en varias rutas de señalización durante el desarrollo animal, con el cometido principal de controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes.1

Ruta

Para que notch llegue a ser un receptor funcional en su futuro dominio extracelular, requiere que tras su síntesis sea objeto de un clivaje y se transforme en un heterodímero que posteriormente migre a la supeficie celular para convertirse en receptor maduro. Este primer clivaje de notch sucede en el aparato de Golgi, y es realizado por la proteasa furina.2 La activación de la ruta entonces requiere los siguientes pasos:

Hay una señal extracelular, normalmente la presencia de la proteína transmembranal Delta (ligando del receptor notch), u otra proteína similar a Delta llamada Serrate. Téngase presente que, como normalmente los ligandos de notch son proteínas transmembranales, su activación suele requerir contacto directo entre células.3
Unión del ligando con el receptor, que depende de la glicosilación de un oligosacárido en notch que altera su especificidad en cuanto a los ligandos.
Activación del receptor notch: esta activación consiste en que, en su dominio extracelular, la proteína es objeto de un segundo clivaje llevado a cabo por otra proteasa diferente.
Se da un tercer clivaje en la cola citoplasmática de notch, y es llevado a cabo por una proteasa intracelular. Esta cola clivada viaja al núcleo y se une a una proteína reguladora de genes, denominada CSL, que pasa de ser un represor transcripcional a un activador transcripcional, y activa entonces un set de genes de respuesta a notch.
Los genes activados bloquean la expresión de genes requeridos para la diferenciación celular (inhibición lateral), o bien hacen que se expresen ciertos genes para que células vecinas se comporten de manera similar. El resultado final depende del tejido.



Figure 2. The Notch pathway. Notch is synthesised as a precursor protein that is processed by a furin-like convertase (S1 cleavage) in the Golgi before being transported to the cell surface, where it resides as a heterodimer. Interaction of Notch receptors with Notch ligands, such as Delta-like or Jagged, between two bordering cells leads to a cascade of proteolytic cleavages. The first cleavage (S2 cleavage) is mediated by ADAM-family metalloproteases such as ADAM10 or TNF-alpha-converting enzyme (TACE, also known as ADAM17), generating a substrate for S3 cleavage by the gamma-secretase complex. This cleavage releases the Notch intracellular domain (NICD) from the cell membrane. NICD then translocates to the nucleus, where it interacts with the DNA-binding protein RBP-Jkappa (also known as CBF1) and cooperates with Mastermind to displace corepressor proteins, thus activating the transcription of Notch target genes. The basic helix-loop-helix proteins hairy/enhancer of split (such as Hes1, 5 and 7) and Hes-related proteins (Hey1, 2 and L) and EphrinB2 are the best characterised downstream targets. Blockade of Notch signalling has been achieved by using different strategies, including (A) anti-DLL4 monoclonal antibodies, (B) gamma-secretase inhibitors such as DBZ and DAPT, (C) soluble DLL4-Fc, (D) anti-Notch1 neutralising antibodies, and (E) Notch1-trap.

http://www.bioscience.org/2009/v14/af/3438/fulltext.asp?bframe=figures.htm&doi=yes

Función

La señalización por medio de notch esta involucrada en el desarrollo de la mayoría de los tejidos, pero ha sido mayormente estudiada en la producción de células nerviosas en Drosophila, en un proceso conocido como inhibición lateral, en el que células con expresión notch y Delta de un clúster empiezan a inhibirse unas a otras cuando Delta activa a notch en algun lugar, y se empiezan a enviar señales inhibitorias a todas las células que estén expresando notch. Se da así una competencia que consecuentemente disminuye la habilidad de las células para responder con la señal inhibitoria de Delta. Queda por último una única célula que envía una fuerte señal inhibitoria a sus vecinas, y no recibe señal a cambio. Ésa será entonces una célula neural rodeada de células epiteliales.4

Los procesos de inhibición lateral y diversificación celular que son iniciados por la expresión de genes proneurales y mediados por notch han demostrado ser cruciales en la formación de patrones finos en una gran variedad de tejidos, tejidos en los que se requieren mezclas equilibradas de diferentes tipos celulares, y notch permite en ese proceso que células individuales expresen un grupo de genes que indiquen a las células adyacentes que expresen un grupo diferente.5.

***

Cuando el receptor Notch lleva a cabo la unión con su ligando en otra célula (figura 1) la subunidad transmembranal TM es procesada proteolíticamente, generando un fragmento intracelular (intracellular subunit, IC) que se transloca al núcleo e interactúa con factores de transcripción de la familia CLS (CBF-1/ Lag-1/ Suppressor of Hairless)6 a través del dominio RAM23 de IC. Al unirse CBF-1 a IC se disocia un complejo represor que incluye una diacetilasa de histonas (HDAC-1) y recluta coactivadores nucleares como SKIP y MAML1 (mastermind), lo que hace a CBF-1 actuar, entonces, como un activador de la transcripción.7

Los cuatro receptores Notch en mamíferos (Notch 1-4) tienen estructuras muy similares entre sí, con diferencias esenciales en las porciones extracelular y citoplásmica. Los receptores Notch-1 y -2 contienen 36 repeticiones "EGF-like" en sus dominios EC, mientras que Notch-3 contiene 34 y Notch-4 solamente 29. A nivel del dominio IC tienen las siguientes diferencias: Notch-1 contiene un dominio de transactivación fuerte (TAD, por sus siglas en inglés), mientras que en Notch-2 su TAD es débil y en Notch-3 y –4 no está presente.8

Los ligandos del receptor Notch en invertebrados son conocidos como Delta y Serrate para D. melanogaster, en tanto que para Caenorhabditis elegans (C. elegans) se conoce LAG-1; a estos ligandos se les ha llamado colectivamente DSL. Otros ligandos en C. elegans son LAG-2, APX-1, ARG-2 y F16B12.2. En mamíferos se conoce un grupo de homólogos de Delta denominados "Delta-like"; y llamados Jagged (JAG) para Serrate. En total se conocen cinco ligandos en mamíferos denominados JAG1, JAG2 y H-Delta-1, -3, y -4 (DLL1, DLL3, y DLL4).9 En 1999, Qi y colaboradores encontraron, además, una forma soluble de Delta en Drosophila, lo que sugiere que Notch puede mediar la comunicación entre células no contiguas.3,10 Las diferencias estructurales en esta familia de ligandos son el número y el espaciamiento de las repeticiones a nivel del dominio extracelular y la presencia de un dominio rico en cisteína localizado corriente abajo de las repeticiones EGF, específicamente en los ligandos Ser, JAG1 y JAG2.8

Las proteínas moduladoras de la unión receptor-ligando a nivel extracelular son las proteínas "Fringe" en Drosophila y sus homólogos en mamíferos, "Lunatic Fringe, Radical Fringe, y Maniac Fringe".11,12 Además, se han identificado proteínas que modulan la degradación/procesamiento de Notch a nivel intracelular; en C. elegans se conocen las proteínas Sel-1 y Sel-10,13 y en Drosophila, la proteína Numb que actúa regulando negativamente la señalización al unirse con la región intracelular de Notch.14

Por último, los genes blanco de Notch incluyen factores de transcripción represores pertenecientes a las familias de proteínas HES (hairy and enhancer of Split) y HRT/HERP/Hey (familia "basic helix-loop-helix-Orange"), IL-4, p21, etcétera (cuadro I). Sin embargo, aún no es claro cuál(es) de esos genes es/son el/los responsables de los efectos fenotípicos de la señal Notch. Algunos ejemplos de la participación de Notch es la inhibición del desarrollo neuronal, ya que parece ser que los genes blanco Hes1 y Hes5 median muchos o quizás todos los efectos producidos por Notch.15 En el caso del desarrollo del páncreas el blanco de Notch es el gen HES-1; en el desarrollo cardiaco el gen Hey2; y en el desarrollo vascular los genes Hey1 y Hey2. Notch ejerce, además, un doble papel en un modelo de cultivo celular (3T3-L1): la activación de HES-1 induce adipogénesis, mientras que al bloquear la activación de HES-1 se inhibe la diferenciación de 3T3-L1. Por último, se ha informado que el gen IL-4 es un blanco directo de Notch y explica la capacidad que tiene de promover el fenotipo Th2 de las células T de ayuda.16

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S0036-36342006000200009&script=sci_arttext

Diana:

Nombre:

Inhibidores de la gamma-secretasa

Comercial:

MK-0752 ®

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: publicado em 26/10/2010 às 19h00:00

Vía de señalización identificado que está bloqueado disminuye la metástasis del cáncer
Los investigadores descubrieron que el bloqueo de la vía de señalización Notch en ratones redujo las metástasis en los pulmones 15 veces.

Un equipo de investigadores del Hospital Infantil de Anderson MD de la Universidad de Texas, EE.UU., identificó una vía de señalización que, cuando se bloquea, se reduce la propagación del cáncer de huesos en los niños.

En el estudio, los investigadores descubrieron que al bloquear la vía de señalización Notch en ratones redujo las metástasis pulmonares en 15 veces. La encuesta también mostró que los genes Notch y HES1 juegan un papel importante en la promoción de la metástasis del osteosarcoma, la forma más común de cáncer de hueso en los niños.

Alrededor de 400 niños y adolescentes menores de 20 años, es diagnosticado con osteosarcoma cada año y la mayoría han hecho metástasis ya. Según la encuesta es el primer órgano de verse afectados por mestátase son los pulmones, lo que representa una tasa de mortalidad de los pacientes pediátricos con este tipo de cáncer más de 35%.

"Conocer los resultados iniciales de la muesca de bloqueo en los ratones, nos anima a seguir investigando todo el proceso de metástasis, por lo que podemos encontrar terapias complementarias y maneras de prevenir la propagación del cáncer y crecer", dijo Dennis Hughes, investigador principal y profesor asociado Hospital de Niños.

La investigación en curso, examina el impacto de diversas terapias, como los inhibidores de la gamma-secretasa y la histona deacetilasa (HDAC), que regulan la vía de señalización Notch y tienen el potencial de afectar a la supervivencia de la célula cancerosa.

Hughes encontrado que los inhibidores de HDAC aumentado vía de señalización Notch en células de osteosarcoma que tienen baja expresión HES1 representa una respuesta desfavorable en el grupo de muestra. Sin embargo, para las células que tenían una alta expresión en HES1 Notch se maximiza, los inhibidores de HDAC conducir a la muerte celular en el osteosarcoma.

"Al definir las vías de señalización en los sarcomas óseos, esperamos que los inhibidores de moléculas pequeñas se pueden aplicar, dando lugar a una mayor supervivencia y reducir la morbilidad y los efectos tardíos del tratamiento intensivo de quimioterapia", dijo Hughes.

"También esperamos que estos nuevos hallazgos se pueden aplicar a otros tumores sólidos como el de mama, próstata, colon y otros, pero necesitamos más investigación para determinar si es o no es el caso", agregó.

Los resultados fueron presentados en el 42 º Congreso de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica, que se celebró entre el 21 y 24 de octubre en Boston, Massachusetts - EE.UU..

http://www.isaude.net/es/noticia/12308/ciencia-y-tecnologia/via-de-senalizacion-identificado-que-esta-bloqueado-disminuye-la-metastasis-del-cancer

Una combinación de fármacos puede evitar la reaparición del glioblastoma

23/09/2010 Redacción
Los inhibidores de la gamma-secretasa podrían aumentar la efectividad del quimioterápico temozolomida en el tratamiento del glioblastoma multiforme. A pesar de que la temozolomida (TMZ), usada en combinación con la resección quirúrgica y la radioterapia, aumenta la tasa de supervivencia a 2 años en pacientes con glioblastoma multiforme (GBM), puede producirse la reaparición del tumor.

Los inhibidores de la gamma-secretasa (GSI) detienen el crecimiento de células del glioblastoma y la formación de neuroesferas del glioblastoma al bloquear la vía de señalización Notch, que, generalmente, se sobreexpresa en estas células.

Cuando se trata las células tumorales con una combinación de ambos fármacos y, posteriormente, se inyectan por vía subcutánea a ratones inmunodeprimidos, los investigadores observan una reducción significativa del crecimiento tumoral. Este efecto no se observaba en los ratones que recibieron las células tratadas únicamente con uno de los dos fármacos.
[Cancer Res 2010]
Gilbert CA, Daou M-C, Moser RP y Ross AH

http://www.revneurol.com/sec/RSS/noticias.php?idNoticia=2411

Tras el tratamiento se quedan en el seno, lo que explicaría la metástasis, dicen expertos
Fármaco experimental elimina células resistentes a quimioterapia

Es un inhibidor de la gamma-secretasa que bloquea la vía por la cual esos agentes logran sobrevivir, explican científicos en simposio

Da buenos resultados en fase avanzada
Reuters

Periódico La Jornada
Miércoles 16 de diciembre de 2009, p. 2

Chicago, 14 de diciembre. Un fármaco experimental logró eliminar las células madres de cáncer de mama, que son un tipo de células maestras resistentes a la quimioterapia, informó un equipo de investigadores de Estados Unidos.

Estudios con animales y en mujeres con cáncer de mama avanzado habían revelado que el compuesto experimental MK-0752, que desarrolla Merck & Company, podía matar esas células madres que quedan en el seno después de la quimioterapia.

Investigadores tratan de comprender el papel de las células madres de los tumores en la promoción de distintos tipos de cáncer. Muchos equipos opinan que eso explicaría por qué tantos cánceres reaparecen, aun después del tratamiento con una combinación poderosa de quimioterapia y radioterapia.

"Esas células son distintas al tumor. Son resistentes a la terapia. Vuelven a crecer. Causan recaídas y metástasis", dijo el viernes pasado la doctora Jenny Chang, del Baylor College of Medicine, quien presentó los resultados del estudio en el Simposio de Cáncer de Mama San Antonio, de la Asociación Estadunidense de Investigación sobre el Cáncer.

Un equipo del Instituto de Investigación y Tecnología de Massachusetts publicó en la edición de agosto de Cell un hallazgo similar en células humanas y de ratones.

En el nuevo estudio, financiado por Merck, el equipo de Chang inyectó células de tumores de mama humanos en ratones para obtener otros idénticos en los animales.

Luego, el equipo estudió las propiedades específicas de las células madres del cáncer y se concentró en la vía Notch, clave para el desarrollo normal del tejido mamario.

"Estuvo activo también en las células madres del cáncer", dijo Chang por teléfono.

Chang dijo que las células madres del cáncer mamario dependían de la vía Notch para sobrevivir. El fármaco MK-0752, de Merck, es un compuesto llamado inhibidor de la gamma-secretasa que bloquea esa vía.

Al combinar el fármaco con la quimioterapia regular en los ratones, "pudimos atacar las células madres del cáncer", precisó Chang.

El fármaco también está dando buenos resultados en un estudio sobre 35 mujeres con cáncer de seno avanzado. Las biopsias antes y después del tratamiento mostraron que reduce la cantidad de células madres de los tumores cancerígenos.

"Vemos respuestas. Después de un periodo, los tumores reaparecen, pero lo más importante es que atacamos a esas células madres", indicó Chang.

Anunció que el próximo paso será probar la combinación con el fármaco en un estudio de la última fase.

"Son datos muy alentadores", dijo Max Wicha, de la Universidad de Michigan, quien participó en el estudio.

"Sabemos que el fármaco se puede administrar de manera segura y con muy pocos efectos adversos, si los hay. Conocemos que elimina las células madres. El próximo paso lógico será descubrir si realmente beneficia a los pacientes", agregó el investigador.

Por otra parte, expertos afirmaron que la radiación de las tomografías computarizadas realizadas en 2007 causarán 29 mil casos de cáncer y provocarán la muerte a casi 15 mil estadunidenses.

Los hallazgos, publicados en los Archivos de Medicina Interna, se sumaron a la creciente evidencia de que los estadunidenses están sobrexpuestos a la radiación de exámenes de diagnóstico, especialmente al método de rayos X llamado tomografía computarizada, o escáner CT.

http://www.jornada.unam.mx/2009/12/16/ciencias/a02n1cie

http://dialogos.pideundeseo.org/ciencia-y-tecnologia/farmaco-experimental-elimina-celulas-resistentes-a-quimioterapia

Científicos del CNIO
Una terapia experimental para frenar el cáncer de pulmón

Ángeles López @ 13-08-2012 18:12

Madrid.- Investigadores españoles prueban una terapia contra el adenocarcinoma pulmonar. Los resultados, obtenidos en ratones, son esperanzadores.

Cautela y esperanza. Esas son las dos palabras que transmiten los investigadores de un estudio que ha confirmado la validez de una terapia experimental para frenar uno de los tipos más frecuentes de cáncer de pulmón, el adenocarcinoma. Esperanza porque después de cinco años de trabajo han podido demostrar una prueba de concepto, es decir, que hay una vía que, en el laboratorio, impide que se desarrolle el cáncer. Y cautela porque todavía falta mucho para que esos resultados se traduzcan en un tratamiento nuevo para los pacientes.

Los mecanismos que son responsables del desarrollo de un cáncer son numerosos y complejos. Y en algunos casos más que otros, como en el cáncer de pulmón. En España se diagnostican unos 20.000 nuevos casos de este tumor cada año que representan el 12% de todos los cánceres, el 3,2% en mujeres. Sin embargo, su mortalidad es la más elevada de todos los cánceres, el 20% del total, superior a la suma de las muertes por cáncer de mama, próstata y colon, según datos del Grupo Español del Cáncer de Pulmón.

De ahí que desentrañar los mecanismos que subyacen a este cáncer sea objetivo de muchos investigadores. Para ello hay que conocer lo que ocurre en el interior de la célula. Ese entorno se podría comparar con la red de metro, por ejemplo de Madrid, en la que se dan numerosas señales que hacen que los trenes, de una línea u otra, se muevan la dirección y en el momento adecuados. Lo que ocurra en un vagón puede repercutir en personas a 20 kilómetros, por ejemplo, si desde la central se da la señal de que un metro pare, eso afectará a otros trenes, y también a las múltiples salidas en superficie. Con el cáncer pasa algo parecido. Existen numerosas vías moleculares que potencian o inhiben la formación de tumores. Encontrar aquella que frene el cáncer sin generar ningún efecto negativo en el resto del mecanismo celular es uno de los grandes objetivos de la Medicina.
Vías y mensajes

En 2004, se identificó una de esas vías, la Notch, como un importante oncogen para el desarrollo de leucemias y, desde entonces, se está buscando si este mecanismo está implicado en la formación de otros tipos de cáncer. Para seguir con el ejemplo, es como si se conociera que Notch interfiere en la actividad de la línea 6 de metro (las leucemias) pero no se sabía si afectaba también a la 2 (el cáncer de pulmón).

Antonio Maraver empezó a investigar ese mecanismo en el centro de investigación Skirball perteneciente a la universidad NYU (EEUU) para el estudio de linfomas. Hace siete años regresó a España para ponerse a trabajar en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dentro del equipo de Manuel Serrano, principal investigador de este estudio cuyos resultados han sido publicados en la revista 'Cancer Cell'.

Maraver explica que por un lado vieron que "además de la vía de Notch, de todas las vías analizadas por su relación previa con el cáncer de pulmón, sólo la vía de ERK estaba afectada". Además, también han demostrado que un fármaco, que ya se había empleado de forma segura en humanos como tratamiento para el Alzheimer (aunque luego se vio que no era eficaz en esa enfermedad), "reduce la actividad de Notch y con ella la de la vía ERK porque aumenta la expresión de un gen, el MKP1, que actuaría como un supresor tumoral".

El fármaco , de la familia de los inhibidores de la gamma-secretasa (GSIs), tras 15 días de tratamiento "es capaz de frenar el cáncer, una vez iniciado, es decir, como se da en la clínica cuando los pacientes llegan a la consulta con un tumor ya formado", explica Maraver. GSI sería algo así como una solución para evitar que se emitan sin control una serie de mensajes que conduzcan a que un tren de metro vaya a toda velocidad y termine alterando otras líneas y, en definitiva, cause un accidente.
Datos preliminares

De momento, los datos son preliminares porque este grupo de investigadores ha comprobado la eficacia de esta terapia en ratones vivos y en células humanas en cultivo. "Aunque faltan los datos que confirmen estos resultados en un gran ensayo clínico, en el que participen por lo menos cuatro centros médicos, la prueba de concepto ha sido validada por el doctor Manuel Hidalgo, director del Centro Oncológico Clara Campal y del Programa de Investigación Clínica del CNIO, ambos en Madrid.

"El ensayo desarrollado por el equipo del Dr. Serrano nos puso en la pista de que el bloqueo de Notch podría ser beneficioso para el cáncer de pulmón. De hecho, ya hemos tratado a una docena de pacientes con un agente dirigido al bloqueo de esta proteína. Ahora estamos ampliando el estudio, pero puedo anticipar que los resultados son muy prometedores", ha explicado Hidalgo en una nota de prensa.

Teniendo en cuenta que el adenocarcinoma, uno de los tipos del cáncer de pulmón no microcítico, es muy frecuente y tiene una tasa de supervivencia muy baja, cualquier avance terapéutico es bienvenido. "Estamos esperanzados y, con estos resultados, podemos ser razonablemente optimistas, pero hay que ser cautos. Todavía queda mucho por hacer para que se traduzca en un resultado en pacientes, pero lo más probable es que este fármaco sea eficaz, en la lucha contra el cáncer de pulmón en pacientes, en combinación junto a otros ya existentes".

http://www.elmundo.es/accesible/elmundosalud/2012/08/13/oncologia/1344872413.html

Cánceres indicados:

Leucemia linfoblástica aguda
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Cáncer de seno (mama)

Vídeo:

Visitas: 3317

Mostrando Registros desde el 1 hasta el 0 de un total de 0

Nick:
Email: No se publicará
Comentario: Tags HTML permitidos <blockquote>citas<strong>negrita<em>cursiva <u>subrayado<li>elemento lista <ul>ordenada<ol>numérica y sus cierres (url y saltos de línea se convierten automáticamente)
 
  Acepto las condiciones de uso

Todos los campos obligatorios

 

 

 

Cánceres.info
www.000webhost.com