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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría:

Diana:

Nombre:

Inhibidores de la proteína PARP

Comercial:

Iniparib, Olaparib ®

Estado: Suspendido

Farmacos en investigación o aprobados que ha sido suspendida su investigación o retirados del mercado.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: PARP inhibition and BRCA - Exploiting Cancer's Inherent Defects
PARP inhibitors represent a new, targeted approach to treating certaintypes of cancers. PARP inhibition has the potential to overwhelm cancer cellswith lethal DNA damage by exploiting impaired DNA repair function inherent in somecancers, including those with defects in BRCA1/2 and other DNA repair molecules.Inhibition of PARP leads to failure to repair single strand DNA breaks, which,in turn, causes double strand DNA breaks via collapse of the replication fork.These effects are particularly detrimental to cancer cells that are deficientin repairing double strand DNA breaks and ultimately lead to cancer cell death.

http://www.biparsciences.com/000010.html



PARP is a key signaling enzyme involved in triggering the repair of single-strand DNA damage. PARP inhibition has been demonstrated to selectively kill tumor cells lacking components of the homologous recombination (HR) DNA repair pathway while sparing normal cells. Known defects in HR repair include the well-characterized hereditary BRCA1 and BRCA2 mutations in breast and ovarian cancer, as well as nonhereditary BRCA mutations. (Photo Credit: AstraZeneca Oncology)

http://healthinfoispower.wordpress.com/2010/11/17/parp-inhibitor-mk-4827-shows-anti-tumor-activity-in-first-human-clinical-study/



PARP inhibitors as a treatment for cancer. PARP inhibition causes death by synthetic lethality only in tumor cells where DNA repair by homologous recombination (HR) is hampered (e.g., BRCA-negative cells). BER: Base excision repair.

http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n5/full/nbt0511-373.html




DNA is subject to frequent damage, but SSBs are normally efficiently repaired by BER. PARP is a key component of BER and PARP inhibition leads, therefore, to persistence of SSBs. A replication fork may encounter a persistent SSB during DNA replication, which causes the replication fork to collapse or the formation of a DSB. These breaks are normally repaired by the homologous recombination DSB repair pathway, which requires BRCA1 and BRCA2. In the absence of functional BRCA1 or BRCA2, for example through mutation, the DNA cannot be repaired, or is repaired by alternative pathways that are highly error prone, which results in gross genomic instability and cell death. Abbreviations: BER, base excision repair; DSB, double strand break; HR, homologous recombination; PARP, poly(ADP-ribose)polymerase; SSB, single strand break.

http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v7/n9/fig_tab/nrclinonc.2010.116_F1.html

El descubrimiento de que la proteína PARP existe en todos los tipos de tumores ayudará a orientar la quimioterapia y predecir la respuesta

Esta comunicado está disponible en inglés.

Barcelona, España: La presencia de la proteína poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP en los tumores puede ayudar a predecir su respuesta a la quimioterapia, anunciará mañana (sábado 27 de marzo) un científico alemán en la VIIª Conferencia Europea sobre Cáncer de Mama en Barcelona. El Profesor Gunter von Minckwitz, del Grupo de Mama alemán Forschungs GmBH, Neu-Isenburg, asegura que, contrariamente a la creencia actual de que PARP sólo está asociada a un número reducido de tumores, él y su equipo han comprobado por vez primera vez que PARP se expresa en todos los subtipos de cáncer de mama, y que esos tumores son muy sensibles a la quimioterapia.

El Profesor Gunter von Minckwitz y su equipo empezaron a investigar la expresión de PARP en diversos subtipos de cáncer de mama en fase temprana que sobreexpresan receptores hormonales, y a evaluar si permitía predecir o no una respuesta total a la quimioterapia administrada antes de la cirugía. "Sabíamos que una nueva clase de fármacos, los llamados inhibidores de PARP, eran eficaces contra los tipos de cáncer agresivos, como los que implican mutaciones de BRCA y el cáncer de mama triple negativo, en el que el tumor no expresa los receptores de estrógeno, progesterona, o de HER2," dice. "Sin embargo, no sabíamos si la presencia de PARP predeciría la eficacia de esos fármacos. Para estudiarlo, antes teníamos que comprender si PARP desempeñaba alguna función en los cánceres de mama, si estaba circunscrita a tipos de tumores concretos, cuál era su correlación con el pronóstico y los marcadores predictivos existentes, y si podría predecir la eficacia de la quimioterapia."

PARP es una proteína implicada en varios procesos celulares. Una de sus funciones importantes consiste en ayudar a la reparación de rupturas de ADN monocatenario. Si se duplica una cadena de ADN monocatenario rota, el resultado es un ADN bicatenario roto. Si se inhibe la PARP, se provoca la muerte celular; eso significa que la quimioterapia puede apuntar con precisión a las células cancerosas, prácticamente sin afectar a las células normales, sanas. Una presentación* en una conferencia reciente demostró que la utilización simultánea del inhibidor de PARP con quimioterapia que daña del ADN en el cáncer de mama puede mejorar la supervivencia global. En estos momentos hay múltiples estudios en curso investigando la función potencial de los inhibidores de PARP como nuevo agente contra el cáncer.

El equipo del Profesor von Minckwitz utilizó tejido de 646 pacientes en un ensayo Fase III en neoadyuvancia (GeparTrio) para comprobar la posible presencia de PARP y correlacionar su existencia con otros factores de pronóstico y con la respuesta total a la quimioterapia. La quimioterapia neoadyuvante se aplica a los pacientes antes de otros tratamientos como la cirugía o la radioterapia. Descubrieron que aunque PARP estaba presente en todos los subtipos de tumores, era más frecuente en los tumores HER2 positivos y triple negativos, y que estaba correlacionada con los factores de pronóstico más conocidos, salvo HER2.

"La correlación con la respuesta total fue notoria," afirma el Profesor von Minckwitz. "Los tumores con un alto nivel de expresión de PARP tuvieron una respuesta total en el 26% de los casos, mientras que los tumores que no expresaban PARP sólo tuvieron una respuesta total en el 9% de los casos. Además, descubrimos que la presencia de la PARP puede brindar información de pronóstico más precisa que el grado de diferenciación o de anormalidad de los tumores. Creemos que este es el primer estudio que describe la correlación entre la expresión de PARP en tumores de mama sin tratar, y la sensibilidad a la quimioterapia."

Los tumores PARP positivos se pueden convertir en una nueva entidad en el cáncer de mama, dicen los investigadores. Piensan comprobar sus resultados iniciales mediante un ensayo que asigne aleatoriamente a los pacientes tratamientos de quimioterapia sola o de quimioterapia más un inhibidor de PARP. "Existe una gran necesidad de mejorar las opciones de tratamiento, especialmente en los tumores triple negativos," asegura el Profesor von Minckwitz. "Para esta forma agresiva de cáncer de mama no hay otro tratamiento disponible, como es el caso del tratamiento endocrino o el anti-HER2 para otros tipos de cáncer de mama, aparte de la quimioterapia."

No obstante, queda por saber si la detección inmunohistoquímica (la técnica de detección de proteínas en muestras de tejido) de PARP es el mejor método para predecir la eficacia del inhibidor de PARP, dicen los científicos. "Necesitamos más ensayos prospectivos para estar seguros de que no hay mejor manera de garantizar que se administre la terapia adecuada a las personas adecuadas," dice el Profesor von Minckwitz. "Sin embargo, sería justo decir que creemos que podemos estar en vísperas de un gran cambio en la forma de tratar el cáncer de mama."

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* O'Shaugnessy, Simposio sobre el Cáncer de Mama de San Antonio, 2009

http://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2010-03/aaft-r032610.php

Inhibir PARP podría ser útil en más tumores

Un estudio que se publica hoy en Nature Medicine propone centrarse en la reparación del ADN como estrategia terapéutica en cáncer.

Redacción | 27/06/2011 00:00

El trabajo aporta datos que podrían servir para ampliar los tratamientos del cáncer de mama con moléculas inhibidoras de PARP, una proteína implicada en la reparación del ADN; estas moléculas ya se emplean en el abordaje del cáncer de mama causado por una mutación en los genes BRCA, pero en este estudio se propone ampliarlo a un tipo más amplio de tumores.

Las alteraciones en los genes BRCA, además de promover la aparición del cáncer, debilitan la capacidad de la célula tumoral para reparar su ADN. La idea de este trabajo es potenciar precisamente esa incapacidad, a través de la actuación sobre otros componentes esenciales, como la proteína PARP; de esta forma, se pueden eliminar de forma selectiva las células tumorales. Hasta ahora esta estrategia sólo se utiliza en los tumores que aparecen por mutaciones en BRCA.

Doble acción

Geoffrey Shapiro, del Instituto del Cáncer Dana-Farber, de la Universidad de Harvard, en Boston, es el primer autor del trabajo. El grupo de investigadores demuestra que la inhibición simultánea de una enzima que regula la actividad de BRCA puede hacer a las células que carecen de estas mutaciones sensibles al tratamiento con inhibidores de PARP. Así, la doble acción del inhibidor podría ser útil en diversos tipos de tumores, independientemente de sus características mutaciones genéticas.

La enzima en cuestión es Cdk1 (siglas inglesas de cinasa dependiente de ciclina 1). La actividad de Cdk1 resulta esencial para la formación eficiente de BRCA. En el estudio se demuestra que la depleción de Cdk1 compromete la capacidad de las células para reparar el ADN por recombinación homóloga.

En tumores humanos injertados en ratones, se comprobó que al combinar la acción de inhibir Cdk1 con la de PARP en células tumorales libres de mutaciones en BRCA, se detenía el crecimiento de los xenoinjertos tumorales humanos y la progresión tumoral; este efecto suponía un aumento de la supervivencia en el modelo murino de adenocarcinoma pulmonar.

Además, la inhibición de Cdk1 no afectó a la sensibilidad de las células y tejidos ante la depleción de PARP. De ahí que los científicos concluyan que 'la inhibición de Cdk1 podría constituir una opción para expandir el efecto de la acción sobre PARP más allá de los tumores asociados a mutaciones en BRCA'.

(Nature Medicine; DOI: 10.1038/nm.2377).

http://herenciageneticayenfermedad.blogspot.com/2011/06/inhibir-parp-podria-ser-util-en-mas.html

El inhibidor PARP Iniparib Incumple los Puntos Finales de un Estudio sobre el Cáncer de Mama Triple Negativo

El iniparib, potencialmente el 1er inhibidor de la poli (adenosina difosfato ribosa) polimerasa (PARP), incumplió el punto final coprimario de supervivencia global y supervivencia sin avance de la enfermedad de un importante estudio fase III de mujeres con cáncer de mama metastásico triple negativo, según informó la compañía tras cierre de los mercados el pasado 27 de enero.

Los resultados son muy desalentadores a la luz de las conclusiones extraordinarias fase II presentadas en el Simposio sobre el Cáncer de Mama celebrado en San Antonio en 2009 y publicadas en Internet el pasado 5 de enero en el New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med. 2011;364:205-14). La compañía farmacéutica Sanofi-Aventis esperaba poner en marcha una solicitud de nuevo fármaco para el iniparib para la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) este trimestre.

A pesar de los resultados contradictorios, los diseños de ambos estudios fueron muy parecidos. "Tenemos que analizar todos los datos, las poblaciones de pacientes y todas las diferencias que podamos apreciar entre las fases II y III," dijo en una entrevista el Dr. Paul Chew, director científico y médico jefe de Sanofi en EE.UU. "Cuando tengamos esos datos, los presentaremos en una conferencia científica que será de gran repercusión."

"Seguimos creyendo que el iniparib es valioso," dijo el Dr. Chew. "Vamos a estudiar estos datos. Seguimos desarrollándolo contra otros tumores y sabremos muchos más en breve."

Además del cáncer de mama, el iniparib forma parte de estudios fase II contra cánceres de ovarios, útero y cerebro y de un estudio fase III de pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas no pequeñas en fase avanzado publicado en marzo de 2010.

A pesar de que varios tratamientos se usan fuera de indicación, no hay tratamientos aprobados para el cáncer de mama triple negativo como tales, debido a que esos tumores dan negativos en 3 marcadores: receptores de estrógenos, receptores de progesterona y HER2.

¿Todavía Puede Salvarse la Solicitud de Tratamiento contra el Cáncer Triple Negativo?

El entusiasmo despertado por los datos que se desprenden de la fase II arranca de unos resultados que no eran un punto final primario pre-especificado. Entre 61 de las 123 pacientes del ensayo aleatorizado que recibieron iniparib gemcitabina y carboplatino, la supervivencia medial global fue de 12.3 meses por los 7.7 meses de las mujeres que recibieron sólo quimioterapia, un descenso del riesgo de muerte de casi el 43%. La supervivencia media sin avance de la enfermedad de los grupos que recibieron iniparib fue de 5.9 meses y de 3.6 meses para el grupo que recibió sólo quimio; el índice de respuesta global fue del 52% y 32%, respetivamente.

Al grupo que recibió iniparib también le fue mejor con el punto final específico de beneficio clínico: respuesta parcial o completa o enfermedad estable de 6 meses como mínimo. El 56% de las mujeres que recibieron iniparib tuvieron una mejoría clínica frente al 34% de las mujeres que no recibieron este fármaco.

El iniparib tiene el estado de seguimiento rápido en la FDA, razón por la cual el Dr. Chew no excluyó la posibilidad de completar la Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA) oncológico con los datos de la fase II en mano y, luego, trabajar en una nueva fase III confirmatoria. "En cuanto se hayan analizado estos datos, hablaremos con las autoridades reguladoras de EE.UU. y Europa para determinar cuáles serán los siguientes pasos," añadió.

El estudio fracasado inscribió a 519 mujeres con la enfermedad difícil de tratar, que habían recibido hasta 2 líneas previas de quimio después de que el cáncer se extendiera. Fueron aleatorizadas para recibir quimio con gemcitabina y carboplatino, solamente o iniparib.

A pesar de que los resultados con el iniparib no alcanzaron la importancia estadística deseada en lo que al punto final combinado de supervivencia se refiere, un análisis pre-especificado de pacientes de 2º y 3er ámbito sí reveló cierta mejoría, aseguró Sanofi, planteando la cuestión de una posible solicitud para pacientes fuertemente pretratados. El Dr. Chew dijo que era "todavía prematuro hacer ningún comentario sobre estas primeras impresiones" y que no daría más explicaciones sobre esos datos.

Todavía no conocemos en profundidad el mecanismo de acción del iniparib, un inhibidor de la poli (adenosina difosfato ribosa) polimerasa (PARP); en cualquier caso, las PARP son enzimas de señalización implicadas en la reparación del ADN dañado por lo que entorpecer su actividad resulta en una destrucción selectiva de las células tumorales que tienen defectos en su ADN, defectos que, en teoría, se encuentran en el ADN de tumores cancerosos triple negativos.

Las células cancerosas que se multiplican con rapidez suelen tener roturas en su cadena de ADN que tienen que reparar, explicó el Dr. Chew. Cuando un inhibidor PARP se combina con agentes quimioterapéuticos que inducen daños en el ADN, el efecto que se logra es como "poner un palo en el radio de una rueda" de la reparación del ADN de estas células malignas, explicó.

"Causamos el doble de daño si administramos quimios que incluyan o causen roturas en el ADN otro tratamiento que inhiba la reparación de dicho ADN. Cuando menos, podemos esperar un beneficio añadido."

Entre otros inhibidores PARP en fase de desarrollo, se encuentra el olaparib de AstraZeneca, que está siendo desarrollado contra una serie de cánceres con informes reguladores sobre cánceres graves de ovario y de mama asociados a BRCA para 2014; MK-4827 de Merck, en fase I contra tumores sólidos avanzados y el candidato de Pfizer, el PF-01367338, en fase II de desarrollo contra varios tipos cánceres. BioMarin Pharmaceutical anunció la publicación de un estudio fase I/II de su candidato BMN-673 en tumores sólidos avanzados o recurrentes el 11 de enero.

Elsevier Global Medical News y "La Página Rosa" son ambas propiedad de Elsevier.

http://www.internalmedicinenews.com/search/search-single-view/el-inhibidor-parp-iniparib-incumple-los-puntos-finales-de-un-estudio-sobre-el-cancer-de-mama-triple-negativo/b4f6127d0e.html

Cánceres indicados:

Cáncer de seno (mama)

Vídeo:

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1 #137
2018-06-12 16:12:28

WilliamAcace

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