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Tipo: Inhibidores de Topoisomerasas

Las topoisomerasas del ADN son enzimas nucleares que controlan, mantienen y modifican las estructuras y la topología del ADN durante los procesos de replicación y traslación del material genético. Los fármacos anticancerosos que ejercen su acción a este nivel estimulan y estabilizan los complejos ADN-enzima provocando la escisión mantenida de la cadena de ADN y la pérdida de su función.




La helicasa rompe los puentes de hidrógeno de la doble hélice permitiendo el avance de la horquilla de replicación.
La topoisomerasa impide que el ADN se enrede debido al superenrollamiento producido por la separación de la doble hélice.
Las proteínas SSB se unen la hebra discontínua de ADN, impidiendo que ésta se una consigo misma.
La ADN polimerasa III sintetiza la cadena complementaria de forma continua en la hebra adelantada y de forma discontínua en la hebra rezagada.
La ARN primasa sintetiza el cebador de ARN necesario para la síntesis de la cadena complementaria a la cadena rezagada.
La ADN ligasa une los fragmentos de Okazaki.
El cebador: son pequeñas unidades de RNA que se unen a los fragmentos para que la ADN polimerasa reconozca donde debe unirse.

http://es.wikipedia.org/wiki/Replicación_de_ADN

Son inhibidores de la topoisomerasa I el irinotecán (CPT-11, Campto) y el topotecán (Hycamtin). La reacción adversa más limitante es la leucopenia. Son inhibidores de la topoisomerasa II el etopósido (VP-16, Vepesid, Eposin) y el tenipósido (VM-26, Vumon), glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina, extraída del Podophylum peltatum.
También inhiben la topoisomerasa II los antibióticos antraciclínicos y mitoxantronas, que veremos más adelante.

Categoría: Inhibidor de la topoisomerasa I

La Topoisomerasa tipo I corta una hebra de ADN, permitiendo de esta forma liberar las tensiones internas debidas a un excesivo enrrollamiento o a un enrrollamiento deficiente. Una vez que la tensión se ha relajado, pega los extremos de la hebra cortada. Al cortar una de las hebras se permite que la molécula rote alrededor del enlace que permanece íntegro reduciendo el estrés debido al enrrollamiento. Las topoiosmerasas de tipo I no requieren de ATP para su funcionamiento. Las topoisomerasas de tipo I son frecuentemente subdivididas en dos subclases: Topoisomerasas IA; las cuales tienen muchas similitudes estructurales y mecanísticas con las topoisomerasas de tipo II. Y topoisomerasas IB; las cuales utilizan un mecanismo de rotación controlada.

Algunos ejemplos de topoisomerasas de tipo IA incluyen a la topo I y a la topo III. En el pasado las topoisomerasas de tipo IB eran frecuentemente referidas como topoisomerasa de tipo I eucariotica, pero las topoisomerasas de tipo IB se encuentran presentes en los tres dominios de la vida. Es interesante notar que las topoisomerasas de tipo IA forman un intermediario covalente con el extremo 5' de la simple hebra de ADN, mientras que las topoisomerasas de tipo IB lo hacen con el extremo 3'.

Recientemente se ha identificado un nuevo tipo de isomerasa I(IC), llamada topo V. Esta a pesar de que resulta totalmente diferente a las topoisomerasas IA y IB desde el punto de vista estructural, comparte similitudes con el mecanismo de las topoisomerasas IB.

Categoría 2: Análogos de camptotecina

La camptoteticina es un medicamento citotóxico que posee propiedades antiproliferativas sobre varios tipos de tumores malignos, incluyendo el cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.

Fue aislado por primera vez en el año 1958 por M.E. Wall y M.C. Wani y determinada su estructura en 1966,mientras estudiaban de forma sistemática productos naturales que tuvieran propiedades anticancerosas. Se obtiene de la corteza y las hojas del árbol de origen chino Camptotheca acuminata y su acción se debe a la inhibición de la enzima topoisomerasa I. La síntesis de este compuesto radica en la importancia de crear análogos de este.

Diana:

Nombre:

Irinotecán

Comercial:

Campto, Camptosar ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Natural

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El irinotecan es un fármaco antineoplásico intravenoso, derivado de la camptotecina, un alcaloide citotóxico aislado del árbol chino Camptotheca acuminata. El irinotecan presenta una ventana terapéutica más ancha que la camptotecina mostrando un potente efecto anticancerígeno en una amplia gama de modelos experimentales. La actividad del irinotecan se debe al fármaco nativo y a un metabolito, el SN-38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina), que es unas 1000 veces más potente que el irinotecan. La actividad del irinotecan en el cáncer colorectal es similar a la del 5-fluoruracilo con el que no presenta resistencias cruzadas. El irinotecan, en combinación con el 5-fluoruracilo y la leucovorina es considerado como el régimen de elección en el tratamiento del cáncer colorectal metastásico. El irinotecan también proporciona respuestas positivas en el cáncer pulmonar de células pequeñas, el cáncer pancreático, el linfoma refractario, los gliomas malignos y algunos cánceres ginecológicos.

Mecanismo de acción: los análogos de la camptotecina, incluyendo el irinotecan y su metabolito SN-38, actúan inhibiendo la topoisomerasa I, una enzima celular que mantiene la estructura topográfica del ADN durante la translación, la trascripción y la mitosis. La topoisomerasa I alivia la tensión de torsión de la doble hélice de ADN durante la replicación y la trascripción rompiendo de forma transitoria una de las cadenas de la doble hélice --formándose un complejo ADN- topoisomerasa -- y volviéndola a soldar. Los derivados de la camptotecina se fijan al complejo topoisomerasa-ADN e impiden que se produzca esta soldadura. Sin embargo, para que estos compuestos muestren una potente citotoxidad (los complejos ADN-topoisomerasa son bastante lábiles y se deshacen cuando el fármaco es eliminado), de requiere que se inicie la síntesis de ADN. En este momento, cuando la horquilla formada por las dos hebras de ADN se encuentran con los complejos topoisomerasa-irinotecan, se obtiene una doble ruptura de las cadenas, en este caso, irreversible. En consiguiente el irinotecan es muy específico en la fase S del ciclo celular y ocasionan una parada del ciclo celular en la fase G2. Por consiguiente los agentes que, como la hidroxiurea, inhiben la síntesis de ADN, pueden proteger a las células frente a la citotoxicidad de las camptotecinas.

Las camptotecinas han mostrado también inhibir la replicación del virus HIV-1 aunque se desconoce el mecanismo de esta acción. El irinotecan tiene, adicionalmente, una actividad anticolinesterásica que puede traducirse clínicamente en diarrea. Los efectos colinérgicos se deben al irinotecan nativo, estando el metabolitos SN-38 desprovisto de esta actividad

Farmacocinética: el irinotecan se administra por infusión intravenosa. En el plasma, tanto el irinotecan como su metabolito activo el SN-38 existen en forma de una lactona activa y de un anión hidroxilado inactivo, según el pH sea más ácido o más alcalino. El irinotecan se une a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina, en 30-70ientras que su metabolito lo hace en un 95El irinotecan es metabolizado a SN-38 mediante una carboxilesterasa y a un ácido aminopentano carboxílico inactivo mediante el sistema CYP 3A4 del citocromo P450. Por su parte, el SN-38 es conjugado para formar un glucurónido inactivo.

La eliminación del irinotecan y de sus metabolitos tiene lugar sobre todo en la bilis y en las heces y, en menor grado, por vía renal (aproximadamente el 10-20ara el irinotecan nativo y < 4ara el SN-38 y los metabolitos de este último). Las semi-vidas de eliminación del irinotecan y de su metabolito SN-38 son de 6 y 10 horas respectivamente, mostrando el SN-38 una circulación enterohepática. Cuando el irinotecan se administra en un régimen de un tratamiento semanal los parámetros farmacocinéticos son similares en pacientes de la tercera edad y en sujetos más jóvenes. Cuando el régimen consiste en un tratamiento cada 3 semanas se recomiendan dosis iniciales más bajas en los pacientes de > 70 años debido a un posible aumento de la toxicidad.

Los valores de las áreas bajo la curva (AUC) son similares para los pacientes con metástasis hepáticas como para los que no tienen metástasis. Se ha observado un aumento de la toxicidad en los pacientes con niveles elevados de la bilirrubina (> 1 mg/dL) o de las transaminasas.

La farmacocinética del irinotecan no ha sido evaluada en los pacientes con insuficiencia renal.

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/i027.htm
http://es.wikipedia.org/wiki/Irinotecan
http://www.vademecum.es/principios-activos-irinotecan-l01xx19

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