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Tipo: Misceláneos

Otros Antineoplásicos útiles en quimioterapia.

Categoría: Retinoides

Son las sustancias derivadas de la vitamina A. Fueron inicialmente descubiertas en la retina del ojo, de ahí su nombre, puesto que a partir de la vitamina A se sintetiza una sustancia indispensable para la vista: la RODOPSINA.

La vitamina A es la forma alcohólica: RETINOL.Un derivado ácido suyo es el ACIDO RETINOICO, y un isómero de este el ACIDO 13-CIS RETINOICO o ISOTRETINOINA, que se emplea para el tratamiento del acné.

Medicamentos relacionados con la vitamina A, se utilizan algunas veces en el tratamiento o la prevención del cáncer de la piel sin presencia de melanoma. Los retinoides pueden ser administrados de manera oral o aplicados a la piel. El uso de retinoides está en estudio en ensayos clínicos para el tratamiento del carcinoma espinocelular.

Diana:

Nombre:

Isotretinoína

Comercial:

Accutane, Roaccutane ®

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Ácido retinoico y receptor del ácido retinoico.

El ácido retinoico (AR) es un ligando crítico en la ruta de diferenciación de múltiples tejidos, mediados por su unión al receptor (RAR). El RAR pertenece a superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas y tiroideas, de estructura modular con discreta unión a ligando y dominios de unión al DNA. De las tres isoformas de RAR, el RAR alfa (RARa) es expresado primariamente en las células hemopoyéticas.
El RARa es un miembro de la familia de factores de transcripción (incluyendo el RXR) que regulan la expresión génica. El RARa contiene una serie de dominios funcionales diferenciados, que incluyen un dominio N terminal de activación transcripcional, seguidos por un dominio de unión a DNA, y un dominio de unión al ácido retinoico. El RARa se heterodimeriza con el receptor retinoide X (RXR), y y se unen al ácido retinoico para regular la transcripción de los genes target.
En ausencia del ácido retinoico, los heterodímeros alfa RARa/RXR interactúan con N-CoR (corepresor nuclear), una proteína nuclear ubicua que media la represión transcripcional. El ácido retinoico disocia el N-CoR de RARa/RXR-alfa, y de esto resulta una liberación de la represión transcripcional, presumiblemente activando genes que conducen a la diferenciación final de los promielocitos.
La capacidad del ácido retinoico de inducir la diferenciación mieloide fue reconocida antes de la identificación de la afectación del RARa en la LPA. El ácido retinoico ha mostrado aumentar el crecimiento de los progenitores mieloides normales, inducir la diferenciación de la línea celular promielocítica HL-60, e inducir la diferenciación final de las células de la LPA humana cultivadas in vitro. Posteriormente, el uso del all-trans retinoic acid (ATRA) demostró inducir remisión completa en pacientes con LPA.
Más que inducir la muerte celular, ATRA induce diferenciación del clon de promielocitos malignos, efecto que puede ser observado in vitro e in vivo. El efecto en las células NB4 sensibles al ácido retinoico in vivo es complejo, con ATRA que modula 169 genes en un estudio. Aunque puede obtenerse remisión completa con ATRA solo, la mayoría de los pacientes recidivará sin quimioterapia citotóxica adicional. La base de la resistencia a ATRA no es clara todavía, pero este fenómeno sugiere que eventos genéticos adicionales pueden ocurrir en células de LPA que les confieren resistencia. El uso de trióxido de arsénico ha demostrado también inducir remisión en LPA, posiblemente induciendo la degradación de PML/RARa.

http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2010_05_29_archive.html

TITULO : Indicaciones Dermatológicas de la Isotretinoína Sistémica DIsotretinoína Sistémica para Indicaciones Dermatológicas Diferentes del Acné

AUTOR : Akyol M y Özçelik S

TITULO ORIGINAL: [Non-Acne Dermatologic Indications for Systemic Isotretinoin]

CITA: American Journal of Clinical Dermatology 6(3):175-184, 2005

MICRO : La isotretinoína sistémica podría utilizarse para el tratamiento de trastornos cutáneos además del acné vulgar, como psoriasis, cáncer de piel, rosácea, lupus eritematoso, entre otros.





Introducción

La isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) es un retinoide sintético derivado del retinol (vitamina A). Esta droga constituye el tratamiento de elección para el acné grave pápulo-pustuloso y nódulo-quístico/conglobata. Si se consideran sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, la isotretinoína también podría ser útil en otros trastornos dermatológicos diferentes del acné vulgar.

Mecanismo de acción

Los retinoides ejercen sus efectos sobre células blanco mediante la unión a receptores nucleares de retinoides, que incluyen 2 tipos: los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR). Luego de la unión del ligando, se forman dímeros RXR-RAR capaces de regular la expresión de genes involucrados en el crecimiento y la diferenciación. Los RAR son factores de transcripción regulados por ligandos que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que comprende 49 miembros en el genoma humano.

Los receptores de retinoides pueden considerarse blancos terapéuticos en muchas enfermedades, como la hiperproliferación cutánea y el cáncer. La isotretinoína es la droga más efectiva para reducir el tamaño de las glándulas sebáceas, que se logra in vivo mediante la reducción de la proliferación de sebocitos basales y la supresión de la producción sebácea, pero tiene poca afinidad por RAR. La isotretinoína sistémica también se utilizó para enfermedades caracterizadas por proliferación epidérmica.

Este fármaco presenta propiedades inmunomoduladoras que pueden ocasionar sinergia con las de la interleuquina 2. La combinación de isotretinoína con interleuquina 2 o interferón alfa para el tratamiento de neoplasias sólidas y sarcoma de Kaposi se asoció con mejoría significativa en el número total de linfocitos, relación T4/T8, células natural killer y cantidad de paraproteínas. En principio, la isotretinoína también aumenta los niveles de inmunoglobulinas así como de células T y B en pacientes con acné. Además, in vivo estimula la diferenciación de linfocitos B, la producción de anticuerpos y los niveles séricos de IL-6 en pacientes con inmunodeficiencia común variable.

Los retinoides sistémicos resultan efectivos para varias dermatosis inflamatorias. Los trastornos en que los leucocitos polimorfonucleares se involucran (en la psoriasis, por ejemplo), en particular, responden bien a los retinoides. En un estudio, el tratamiento tópico con isotretinoína inhibió, de forma significativa, la migración de polimorfonucleares inducida por leucotrieno B4 en pacientes con psoriasis. Los retinoides, en particular tretinoína (ácido retinoico) e isotretinoína, inhiben la respuesta de quimioluminiscencia en neutrófilos. La isotretinoína posee un uso potencial en la reducción de la generación de leucotrieno C4 por eosinófilos. Por lo tanto, los cambios en la activación y función de los neutrófilos median los efectos antiinflamatorios de los retinoides. La isotretinoína también inhibe la proliferación de células endoteliales microvasculares de la dermis.

Una de las propiedades de los retinoides es su capacidad para inhibir el crecimiento e inducir la diferenciación celular en varios tipos de células normales y neoplásicas. Además, se ha demostrado que la isotretinoína previene el cáncer de piel.

La proteína celular ligadora de ácido retinoico tipo II (CRABP II [cellular retinoic acid-binding protein type II]) se halla en el núcleo y se une a RAR y RXR. La CRABP II sería la molécula que transporta al ácido retinoico desde su sitio de síntesis en el citoplasma hasta el núcleo. La acción del ácido retinoico en la prevención del cáncer dependería de su habilidad para alterar la transcripción génica. Se ha demostrado que se requiere de un heterodímero RAR-RXR para estimular la transcripción de genes blanco in vivo.

Además, los retinoides inducen la detención del crecimiento y la apoptosis en ciertos tipos celulares, aunque el mecanismo por el cual pueden provocar la diferenciación celular aún se desconoce. En principio, y como agentes que inducen diferenciación, tienen un efecto inhibitorio directo sobre la angiogénesis inducida por tumores. Los retinoides inhiben en forma directa la migración de células endoteliales y la angiogénesis in vivo. Además, reducen la producción del factor de crecimiento endotelial (VEGF [vascular endothelial growth factor]) en queratinocitos humanos normales. El VEGF es una glicoproteína básica ligadora de heparina que actúa como un mitógeno potente para las células endoteliales y posee un papel central en la angiogénesis. La isotretinoína y todos los transretinoles suprimen la secreción de VEGF por queratinocitos en cultivos primarios pero no en líneas celulares derivadas de queratinocitos. La combinación de retinoides con interferón alfa y colecalciferol (vitamina D3) tiene un efecto antitumoral sinérgico debido a la inducción de la inhibición de la proliferación endotelial y de células tumorales y del crecimiento tumoral in vivo, junto con la reducción de la angiogénesis. En contraste con el efecto antiangiogénico de los retinoides, la isotretinoína en dosis elevadas (> 2 mg/kg por tratamiento) incrementaría el crecimiento de carcinoma de células escamosas en hámsters y aumentaría el crecimiento vascular. Este puede ser un efecto relacionado con la dosis de isotretinoína.

Farmacocinética

Algunos retinoides son muy liposolubles y, otros, relativamente hidrosolubles. La isotretinoína no es afín por la grasa que también resulta problemática para otros retinoides. La biodisponibilidad de la isotretinoína oral es de 25% y aumenta 1.5 a 2 veces con las comidas. Este fármaco se une a la albúmina sérica, lo que reduce sus efectos inhibitorios sobre receptores de células epiteliales. El bloqueo de la interacción con albúmina mediante una fuente de grasas puede mejorar la biodisponibilidad de la isotretinoína y aumentar sus efectos terapéuticos. Luego de 30 minutos, la droga se detecta en la sangre y las concentraciones máximas se alcanzan de 1 a 4 horas luego de la ingestión. La isotretinoína atraviesa la placenta y tiene alta actividad teratogénica.

La excreción se realiza por las heces, luego de la conjugación, o en orina y su vida media de eliminación terminal, luego del tratamiento prolongado, es de hasta 20 horas. La concentración epidérmica es algo baja. Después de la interrupción del tratamiento, la isotretinoína desaparece del suero y la piel en 2 a 4 semanas.

Isotretinoína sistémica para indicaciones dermatológicas diferentes del acné

Los retinoides ejercerían su efecto terapéutico mediante la modulación de 3 características fisiopatogénicas de la psoriasis: alteración de la diferenciación de queratinocitos, hiperproliferación de queratinocitos e infiltración tisular por células inflamatorias. Los retinoides pueden alterar el perfil de producción de citoquinas por linfocitos T, interferir con la respuesta de los queratinocitos a las citoquinas o abolir la resistencia de los queratinocitos a la apoptosis. Aunque la isotretinoína tiene un efecto antipsoriásico menos pronunciado que otros retinoides y no constituye el tratamiento de primera elección en la psoriasis, algunos estudios revelan que tiene efectos beneficiosos para pacientes con esta enfermedad.

Debido al riesgo de teratogenicidad, las mujeres con posibilidades de embarazo deben obtener una prueba de embarazo negativa y utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con isotretinoína y hasta un mes luego de finalizado el mismo.

Los pacientes con pitiriasis rubra pilaris -que comienza en el cuero cabelludo y progresa en forma de caudal, con eritrodermia con áreas de piel no afectada- suelen ser resistentes a terapias múltiples, tanto tópicas como sistémicas. Algunos estudios informaron beneficios de la isotretinoína pero, dado que la mejoría significativa ocurriría después de las 16 a las 24 semanas, se requiere del cuidado de la piel con particular énfasis en la humectación diaria.

El tratamiento sistémico para el condiloma acuminado puede erradicar el virus en forma más completa, con remisiones más prolongadas. La isotretinoína oral, además de sus efectos inmunomoduladores potentes, logra reducir la diferenciación de células epiteliales e inhibir la replicación y el ensamble del virus del papiloma humano en las células infectadas.

Los retinoides sistémicos no suelen ser curativos para las neoplasias malignas cutáneas, pero sí presentan efectos supresores. En general, la isotretinoína no se utiliza para el tratamiento de carcinoma cutáneo pero beneficiaría a pacientes inmunosuprimidos o con defectos de la reparación del ADN.

En cuanto al linfoma T cutáneo, se reportaron índices de respuesta de aproximadamente 58% (remisión completa de 19%) con retinoides. Con dosis de isotretinoína de 0.5 a 1 mg/kg/d se pudieron tratar en forma exitosa casos complicados de rosácea. La isotretinoína oral junto con corticoides sistémicos también resultó útil para la rosácea fulminans.

La isotretinoína sistémica se utilizó para muchas otras enfermedades dermatológicas -hidradenitis supurativa, granuloma anular, lupus eritematoso, liquen plano, entre otras-, a pesar de no haberse realizado estudios controlados para estas patologías.

Conclusión

La isotretinoína sistémica es una droga alternativa para el tratamiento de muchas enfermedades dermatológicas que no responden a modalidades terapéuticas convencionales. Sin embargo, concluyen los autores, se requieren estudios clínicos aleatorizados para clarificar de forma exacta cómo y cuándo la isotretinoína sistémica puede utilizarse de manera confiable en el tratamiento de otros trastornos dermatológicos además del acné.

http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/dermaweb86.htm

http://es.wikipedia.org/wiki/Ácido_retinoico

Cánceres indicados:

Linfoma de células T cutáneo

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