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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: Tirosina quinasa

El receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.

Diana:HER1/EGFR/ErbB1,HER2/neu/ErbB2

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB-1 o HER1 en el ser humano) es el receptor celular de la superficie de la célula de los miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (familia EGF) de los ligandos de las proteínas extracelulares. El factor de crecimiento epidérmico es un miembro de la familia de receptores ErbB, una subfamilia relacionada con los receptores tirosina quinasa: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4 ). Las mutaciones que afectan a la expresión o actividad del EGFR pueden provocar cáncer.

El HER2/neu, conocido también como ErbB2 y designado como cúmulo de diferenciación CD340 y p185, es un oncogén localizado en el cromosoma 17, que se expresa en aproximadamente 25-30% de las pacientes con cáncer de mama. La expresión de este oncogén está asociada a la progresión y evolución desfavorable del cáncer de mama.1 Her2/neu pertenece a la familia de receptores celulares de membrana ErbB con actividad tirosincinasa en su dominio intracitoplasmático. Es una glicoproteína de 185kDa, y se localiza en la región cromosómica 17q12-212. En pacientes con cáncer de mama que presentan amplificación de Her2/neu existe una gran probabilidad de resistencia al tratamiento con tamoxifeno. Sin embargo, son pacientes que responden mejor al tratamiento combinado de quimioterapia con trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige contra el dominio extracelular del receptor Her2/neu, aumentando la tasa de supervivencia de las pacientes.

Nombre:

Lapatinib

Comercial:

Tykerb ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El lapatinib (INN), usado en forma de ditosilato de lapatinib, (comercializado bajo el nombre de Tykerb/Tyverb, GSK) es un medicamento usado en quimioterapia para el cáncer de seno y otros tumores sólidos, administrado por vía oral.1 Es un inhibidor de la tirosina quinasa que interrumpen la vía del receptor de crecimiento HER2.2 Es usado en terapia combinada para cancer de seno positivo para HER2. Está aprobado como terapia de primera línea para el cancer de seno triple-positivo (positivo para los receptores ER/EGFR/HER2) y como coabyudante en el tratamiento de pacientes que han mejorado con trastuzumab.

Estatus

En marzo de 2007, la FDA aprobó en los Estados Unidos el uso de lapatinib para terapia combinada en pacientes con cancer de mama que estaban recibiendo capecitabina (Xeloda, Roche).3 2 En febrero de 2010, Tykerb recibió una rápida aprobación como terapia de primera línea en pacientes con cancer de mama triple-positivo.4

La compañía GlaxoSmithKline comercializa el medicamento como Tykerb (en EE.UU) y Tyverb (Europa).5 El medicamento esta aprobado para la venta y uso clínico en EE.UU,2 5 Australia,2 Bahrain,2 Israel, Kuwait,2 Venezuela,2 Brasil,6 Nueva Zelanda,6 7 Corea del Sur,6 Suiza,5 Japón, la Unión Europea, India y Pakistán.5
Mecanismo de acción
Bioquímica

El Lapatinib inhibe la acción de la acción de la tirosina quinasa asociada con dos oncogenes: EGFR y HER2/neu (EGFR humano tipo 2).8 La sobreexpresión de HER2/neu puede ser responsable de ciertos tipos de cácer en mujeres.2 Como el sorafenib, el lapatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que ha demostrado éxito en el tratamiento del cancer de seno de células madre. 9 El Lapatinib inhibe le proceso de recepción de señales mediante la unión al sitio de unión del ATP del dominio proteína quinasa de EGFR/HER2, previniendo la autofosforilación y la activación subsecuente del mecanismo de señales.10
Uso clínico

El Lapatinib el usado para el tratamiento del cancer de seno, positivo para ER/EGFR/HER2, en mujeres que no han recibido tratamiento previo, y en pacientes con tumores HER2 en las cuales ha fallado el tratamiento con otros agentes terapéuticos como antraciclina, derivados del taxano, o trastuzumab. Un estudio de 2006 un estudio mostró que en pacientes tratados previamente con estos agentes, el lapatinib en combinación con capecitabina demoró el tiempo de crecimiento de los tumores, con relación a los que recibían capecitabina sola. El estudio también reportó que el riesgo de progresión de la enfermedad estaba reducida en un 51%, y que la terapia mixta no estaba asociada con el incremento de efectos adversos.11

En febrero de 2010 basado en un estudio previo,12 se anunció la aprobación del lapatinib como terapia de primera línea para tumores de seno positivos para los receptores hormonales EGFR, HER2.4
Efectos adversos

El lapatinib en general es un medicamento bien tolerado. La mayor parte de efectos adversos reportados consisten en diarrea, fatiga, naúseas y erupción medicamentosa.

http://es.wikipedia.org/wiki/Lapatinib


ACCION Y MECANISMO :
- Antitumoral, inhibidor de la proteín-kinasa. Lapatinib es un inhibidor de los receptores de los factores de crecimiento epidérmico HER1 (ErbB1; Ki: 3 nM) y HER2 (ErbB2; Ki: 13 nM), receptores que se encuentran sobreexpresados en el 15-20% de los tumores de mama, y que están implicados en la regulación del crecimiento tumoral, la proliferación y la aparición de metástasis. Los receptores HER1 y HER2 son indicativos por tanto de un mal pronóstico.
Lapatinib se une reversiblemente al sitio ATP de los dominios intracelulares tirosín-kinasa de estos receptores, impidiendo la autofosforilación y la cascada de señales que interviene en la proliferación celular. Al faltar estas señales, la célula tumoral entra en apoptosis. Si bien la unión de lapatinib al receptor es reversible, es prolongada, con una semivida de eliminación de 300 minutos.
En estudios in vitro se ha comprobado que lapatinib no muestra resistencia cruzada con trastuzumab.



FARMACOCINETICA :
Vía oral:
- Absorción: Su absorción oral es incompleta y muy variable, con diferencias del 70% en AUC. Tras una dosis de 1250 mg se alcanza una Cmax de 2,43 mcg/ml y un AUC de 36,2 mcg·h/ml al cabo de 4 h. El estado estacionario se logra a los 6-7 días.
Alimentos: Aumentan la absorción de lapatinib, con incrementos del AUC de unas 3 veces y de la Cmax de 2,5 veces.
- Distribución: Alta unión a proteínas (>99%), como albúmina y glicoproteína alfa-1 ácida. Es sustrato de la glicoproteína P y del transportador BCRP.
- Metabolismo: Extenso metabolismo por reacciones de oxidación mediadas por CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450. En menor medida participan CYP2C19 y CYP2C8. Se obtienen múltiples metabolitos en cantidades inferiores al 10% de los niveles plasmáticos de lapatinib.
Es inhibidor del CYP3A y del CYP2C8, a concentraciones plasmáticas terapéuticas. No inhibe CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
- Eliminación: Se elimina por metabolismo y posterior excreción de los metabolitos en las heces, con un 27% inalterado (si bien hay gran variabilidad, del 3-67%). Menos del 2% de lapatinib y sus metabolitos aparecen en orina. Su t1/2 es de unas 24 h.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Insuficiencia hepática: El AUC de una dosis de 1000 mg aumentó un 56% en insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y un 85% en grave (clase C de Child-Pugh).

INDICACIONES :
- CANCER DE MAMA. Tratamiento junto con capecitabina del tumor de mama avanzado o metastásico en pacientes cuyo tumor sobreexpresen ErbB2 (HER2), y que progrese tras tratamiento previo que incluya antraciclinas, taxanos y trastuzumab.
Los tumores que sobreexpresan ErbB2 se caracterizan por tener un valor de inmunohistoquímica de 2 ó 3 y/o amplificación génica.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, oral: 1250 mg/24 h, asociados a capecitabina.
El tratamiento se suspenderá si aparece:
* Insuficiencia cardiaca con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de grado 3 o superior, o valor de FEVI inferior al límite inferior de normalidad. Si el paciente no presenta síntomas y el FEVI vuelve a la normalidad, podrá reiniciarse al menos después de dos semanas con dosis de 1000 mg/24 h.
* Síntomas pulmonares de grado 3 al menos. Interrumpir el tratamiento.
* Toxicidad de grado 2 o superior. Interrumpir el tratamiento. Si la toxicidad mejora a grado 1 o inferior, reiniciar a dosis de 1250 mg/24 h; si vuelve aparecer toxicidad, el reinicio deberá realizarse a dosis de 1000 mg/24 h.
* Hepatotoxicidad. No se reiniciará el tratamiento.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se debe administrar la dosis diaria en una toma única, separándola una hora de la ingesta de alimentos. Se aconseja administrar el lapatinib siempre a la misma hora y en las mismas condiciones (por ejemplo, siempre una hora antes de las comidas) para disminuir la variabilidad intraindividual de la absorción.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al lapatinib o a cualquier componente del medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene carboximetilalmidón con gluten. Los pacientes con alergia al almidón distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento; y deberá ser tenido en cuenta en pacientes con ENFERMEDAD CELIACA.

PRECAUCIONES :
- INSUFICIENCIA RENAL. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min). Extremar precauciones.
- INSUFICIENCIA HEPATICA. Lapatinib se elimina mediante metabolismo y excreción en bilis a las heces. En insuficiencia hepática moderada a grave se produce un aumento de la exposición del 56-85%. Se aconseja extremar las precauciones. No se han establecido recomendaciones posológicas especiales.
- INSUFICIENCIA CARDIACA y otras patologías que puedan afectar al volumen de eyección ventricular izquierdo (FEVI). Lapatinib podría reducir el FEVI, por lo que se aconseja evaluar este parámetro al inicio del tratamiento y luego periódicamente. Si la reducción es de al menos grado 3 o el FEVI es inferior al mínimo de normalidad, suspender el tratamiento y esperar que se recupere. El tratamiento podrá reiniciarse al menos dos semanas después de la recuperación, a dosis de 1000 mg/24 h, si el paciente está asintomático.
- DIARREA. Se han producido casos graves de diarrea con lapatinib. Podría ser necesario reducir la dosis o suspender el lapatinib, administrar antidiarreicos o electrolitos y fluidos orales o parenterales.
- Toxicidad pulmonar. Se han descrito casos de neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial tras uso de lapatinib. Se recomienda vigilar al paciente por si apareciesen síntomas de daño pulmonar. Si se produjese toxicidad de grado 3 o superior, se interrumpirá el tratamiento.
- Hepatotoxicidad. Se han descrito casos de empeoramiento de la función hepática en pacientes tratados con lapatinib, algunas de ellas mortales. Se aconseja controlar las transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina al inicio del tratamiento, y después periódicamente. En caso de apreciarse un empeoramiento importante de la funcionalidad hepática, se aconseja suspender el tratamiento y no reiniciarlo.

INTERACCIONES :
- Antiácidos y antiulcerosos. Lapatinib es una base débil, por lo que los fármacos antiulcerosos podrían disminuir su solubilidad y absorción. Evitar la asociación.
- Inductores enzimáticos. Lapatinib es sustrato de CYP3A4. Los inductores enzimáticos podrían disminuir sus niveles plasmáticos, con riesgo de fracaso terapéutico. Se aconseja evitar la asociación con inductores como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico, rifampicina.
- Inhibidores enzimáticos. Lapatinib es sustrato de CYP3A4. Los inhibidores enzimáticos podrían incrementar sus niveles plasmáticos, con riesgo de toxicidad. Se aconseja evitar la asociación con inhibidores potentes (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, macrólidos, nefazodona, zumo de pomelo), y extremar las precauciones en usuarios de inhibidores moderados, vigilando la aparición de reacciones adversas.
- Inhibidores de glicoproteína P. Lapatinib es sustrato de glicoproteína P. Los inductores como ciclosporina, quinidina o verapamilo podrían alterar su absorción, distribución y eliminación. Usar con precaución.
- Sustratos del CYP3A4 o CYP2C8. Lapatinib inhibe a las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C8, por lo que podría aumentar las concentraciones plasmáticas y la toxicidad de fármacos como pimozida, quinidina (ambos sustratos de CYP3A4) o repaglinida (CYP2C8). Evitar la asociación.
- Alimentos. Aumentan la absorción de lapatinib hasta 4 veces. Se recomienda administrar una hora antes o después de las comidas.
La administración conjunta de lapatinib con capecitabina o trastuzumab no ocasionó alteración de los niveles plasmáticos de estos fármacos.

http://adolfoneda.com/lapatinib-ditosilato/

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