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Tipo: Inmunoterapias

En este grupo se incluyen todos aquellos medicamentos capaces de estimular el sistema inmune del propio paciente para que éste sea capaz de reconocer y combatir las células enfermas. Algunos expertos los consideran una forma diferente de tratamiento al margen de la quimioterapia. La primera evidencia de 'inmunoterapia' data de finales del siglo XIX, en 1892, cuando William Cloey, un cirujano neoyorquino apreció una regresión espontánea del sarcoma entre aquellos de sus pacientes que habían padecido previamente una infección bacteriana.

Categoría: Inmunomoduladores

Actúan como imnmunosupresores de un tipo de citocinas e inmunoestimulantes de otro tipo de citocinas actuando como inmunomoduladores.

Tipo 2: Otros Inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría 2: Moléculas de adhesión celular

Las moléculas de adhesión celular son glicoproteínas que se encuentran en la superficie de la mayoría de las células, median la adhesión célula a célula o la adhesión de la célula con la matriz extracelular Por ser receptores fluctúan entre estados de alta y baja afinidad con sus respectivos ligandos, los que tienen características de especificad para cada molécula de adhesión.

Todas las moléculas estructuralmente tienen un dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular El dominio extracelular en ciertas moléculas se desprende de la célula y se solubiliza en el suero, como en el caso de las selectinas.

Las moléculas de adhesión al unirse a su ligando o receptor específico, producen un cambio conformacional en el dominio extracelular que afecta la función de las células, produciendo cambios intracelulares en el citoesqueleto o en su composición química. Esto puede ocumr como una respuesta fisiológica o una respuesta patológica1. Las moléculas de adhesión además están involucradas en la embriogénesis, crecimiento celular diferenciación celular etc2.

Las moléculas de adhesión comprende cuatro grandes familias:

a. receptores de la familia de integrinas,

b. receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas,

c. receptores de la familia de las selectinas y

d. receptores de la familia de las cadherinas.

Algunos autores consideran que son seis familias e incluyen a los receptores del ácido hialurónico o isoformas de CD44 y a los receptores de la proteína tirosinfosfatasa3-4.

FUNCIONES DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Presentación antigénica y activación linfocitaria

El linfocito T reconoce mediante su receptor específico (TCR), al antígeno de la célula presentadora de antígenos (CPA). Esta unión es altamente específica, pero de baja afinidad y debe ser estabilizada mediante moléculas de adhesión. Una de las interacciones más importantes es mediada por LFA-1, que es una integrina y por sus ligandos ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 que pertenecen a la superfamilia de la inmunoglobulinas. También interaccionan otras moléculas como CD2/LFA-3, CD28/B7 y VLA-4/ VCAM-1, para lograr una adhesión adecuada.

Las moléculas de adhesión no sólo son sistemas de anclaje, sus interacciones adhesivas modifican la conducta biológica de las células, así por ejemplo LFA-1, W-2, CD28, CD44 e ICAM-3 transducen señales intracelulares y son coestimulatorias para la producción de Interleuquina 2 (IL2), para la expresión de antígenos de activación y la proliferación de linfocitos después del reconocimiento antigénico 5-7.

Cascada de la adhesión

La inflamación requiere que los leucocitos pasen del torrente circulatorio a los tejidos, básicamente los neutrófilos y monocitos son los que se desplazan a los tejidos inflamados en respuesta a estímulos locales. En la primera fase de la adhesión celular intervienen las selectinas de manera reversible, y se produce un rodamiento de los leucocitos por el endotelio inflamado. En una segunda fase se produce la unión o arresto de los leucocitos al endotelio y la activación de los neutrófilos por el fragmento C5a del complemento, el PAF (platelet-activating factor), y la interleuquina 8 (IL-8), así como por el péptido FMLP (n-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine). El siguiente paso es una unión firme de la célula al endotelio, interviniendo para este fin moléculas de adhesión que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas como ICAM-1 (intercellular adhesion molecules-1) y VCAM (vascular adhesion molecules-l), y por último se produce un cambio en la forma de la célula que permite la extravasación como cuarto paso. (Figural)8-10

A esta cascada algunos autores también la denominan la cascada metastásica, por que se utilizan los mismos pasos de la cascada de la adhesión, para la diseminación de ciertas células tumorales, que están en el torrente sanguíneo y pasan a través del endotelio, como se ha demostrado en el cáncer de colon.

Más información:

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v09_sup1/moleculas.htm

http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol22_2_06/hih03206.html

Diana:

Nombre:

Lenalidomida

Comercial:

Revlimid ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: DESCRIPCION

La lenalidomida es un fármaco derivado de la talidomida indicado para el tratamiento de pacientes con anemia producida por síndromes mielodisplásicos asociados a la pérdida del gen 5q con o sin otras anomalías citogenéticas. En combinación con dexametasona, la lenalidomida está indicada en el tratamiento del mieloma múltiple en aquellos pacientes que hayan recibido un tratamiento previo



The proposed mechanisms of action of lenalidomide in multiple myeloma (MM) include direct cytotoxicity via induction of apoptosis (A); inhibition of cell adhesion molecules such as intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), which reduces the growth signaling of MM cells (B); inhibition of growth signals that promote bone marrow angiogenesis, such as vascular endothelial growth factor (VEGF), tumor necrosis factor α (TNF-α), and interleukin (IL)-6 (C); and stimulation of the T-helper cells, which increases production of IL-2 and interferon-γ (IFN-γ) and consequently augments natural killer (NK) cell activation and NK cell-dependent cytotoxicity (D). Illustration by Taina Litwak, CMI.

http://www.medscape.com/viewarticle/562417_3

Mecanismo de acción: la lenalidomida posee propiedades inmunomoduladoras, antiangiogénicas y antineoplásicas. La lenalidomida inhibe la secreción de una serie de citocinas pro-inflamatorias, unas glicoproteínas solubles que son liberadas por las células del sistema inmunológico y actúan al fijarse a receptores específicos. Las citocinas más importantes sobre las que actúa la lenalidomida inhibiendo su liberación son el factor de necrosis tumoral TNF-a , las interleukinas IL-1b y IL-6 y el factor estimulante de colonias de macrófagos granulocíticos (GM-SCF). El factor de necrosis tumoral muestra unos valores anormalmente elevados en algunas enfermedades inflamatorias e inmunológicas como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la tuberculosis y el eritema nudoso leproso, impidiendo la lenalidomida la producción de esta citocina al interferir con su m-RNA

Adicionalmente a estas propiedades inhibitorias, la lenalidomida posee propiedades estimulantes de la secreción de citocinas antiinflamatorias por parte de los linfocitos mononucleares de la sangre periférica. La lenalidomida inhibe la proliferación celular en algunas líneas celulares, pero no en todas. Por ejemplo, este fármaco inhibe el crecimiento de células Namalwa (células procedentes de una linfoma B humano con una deleción del cromosoma 5q) pero prácticamente no afecta otras líneas celulares como las KG1 u otras células con el cromosoma 5q intacto. Otras células cuyo crecimiento es inhibido por la lenalidomida son las células del mieloma múltiple obtenidas de pacientes, al inducir la parada del ciclo celular y la apoptosis.

Por otra parte, la lenalidomida reduce la ligazón de las células del mieloma múltiple a las células del estroma de la médula ósea, bloqueando la producción del de la interleukina-6 y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Este efecto se debe a que la lenalidomida modula una serie de moléculas de adhesión como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina. De esta manera, la lenalidomida muestra propiedades antiangiogénicas, impidiendo la producción de nuevos vasos sanguíneos capaces de seguir alimentando células del mieloma múltiple. Por este mismo mecanismo, la lenalidomida es capaz de bloquear el crecimiento de tumores sólidos

Actualmente, existe una amplia evidencia que demuestra que la lenalidomida actúa sobre el mieloma múltiple mediante una serie de mecanismos distintos y lugares diferentes de la medula ósea. En esta enfermedad se han ocasionan varias aberraciones de los procesos celulares y de las interacciones entre células, encargándose la lenalidomida de inhibir la expresión de la IL-6 del TNF-a por las células el estroma óseo, factores que estimulan la proliferación de las células del mieloma. Pero, además, la lenalidomida estimula la producción de células T, las cuales a su vez liberan IL-2 e interferon-g, citocinas que activan las células asesinas (NK) las cuales lisan las células tumorales



Farmacocinética: después de su administración oral a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de alcanzan entre las 0.62 y 1.5 horas. La administración con los alimentos no altera la biodisponibilidad del fármaco (AUC), pero reduce en un 36% las concentraciones máximas. La lenalidomida presenta una cinética lineal, siendo las concentraciones plasmáticas y las AUCs proporcionales a las dosis. Cuando se administran dosis múltiples no se observa acumulación del fármaco.

No se ha estudiado la farmacocinética de la lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos. En los pacientes con mieloma múltiple las concentraciones plasmáticas máximas se mantuvieron entre 0.5 y 4.0 horas después de la administración de dosis múltiples o repetidas, siendo las AUCs un 57% más elevadas que en los voluntarios sanos.

La lenalidomida se une en un 30% a las proteínas del plasma. Se desconoce su metabolismo aunque se sabe que el 60% de la dosis administrada es excretada en la orina sin alterar. Al parecer, esta eliminación tiene lugar por filtración glomerular. La semi-vida de eliminación es de unas 3 horas.

Pacientes con disfunción renal: en pacientes con mieloma múltiple y disfunción renal , las AUCs de la lenalidomida fueron un 57% más elevadas que en los sujetos con la función renal normal.

Toxicidad: la lenalidomida no es mutagénica en ninguno de tests estándar de mutagénesis (test de Ames, aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos cultivado o en las células L5178Y de linfoma de ratón, test del micronúcleo en eritrocitos policromáticos de médula ósea de rata, etc). No se ha realizado estudios de carcinogénesis. La administración de 500 mg/kg no afectó la fertilidad de las ratas

Monografía de los síndromes mielodisplásicos


INDICACIONES

Síndromes mielodisplásicos.

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/l045.htm


ACCION Y MECANISMO :
INMUNOMODULADOR. El mecanismo de acción de lenalidomida se basa en sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Específicamente, lenalidomida inhibe la proliferación de determinadas células hematopoyéticas tumorales (incluidas las células plasmáticas tumorales en el mieloma múltiple y las que presentan deleciones en el cromosoma 5), potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) y aumenta el número de células T/NK, inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales y de la formación de microvasos, aumenta la producción de hemoglobina fetal por las células madre hematopoyéticas CD34 , e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-alfa e IL-6) por los monocitos.

FARMACOCINETICA :
- Absorción: Se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzándose las Cmax entre 0,625 y 1,5 horas.
Los alimentos no alteran la magnitud de la absorción. La Cmax y AUC aumentan proporcionalmente con los incrementos de la dosis. En el plasma, la exposición relativa de los enantiómeros S- y R- de lenalidomida se aproxima al 56% y 44%, respectivamente.
- Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas fue baja (22.7%) en los pacientes con mieloma múltiple y del 29,2% en voluntarios sanos .Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en el día 4.
- Metabolismo: No tiene ningún efecto inhibitorio sobre el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A.
- Eliminación: La mayor parte de lenalidomida se elimina inalterada por vía renal. La contribución de la excreción renal al aclaramiento total en pacientes con función renal normal fue del 65-85%. Se ha observado que la T1/2 aumenta con la dosis, desde aproximadamente 3 horas con 5 mg, hasta 9 horas con 400 mg. La semivida de aumentó desde aproximadamente 3,5 horas en los pacientes con un Clcr> 50 ml/min a más de 9 horas en los pacientes con disminución de la función renal (Clcr < 50 ml/min). Sin embargo, la insuficiencia renal no alteró la absorción oral de lenalidomida. La Cmax fue similar en los voluntarios sanos y en los pacientes con insuficiencia renal.
En mieloma múltiple se absorbe rápidamente con todos los niveles de dosis, cun una Cmax entre 0,5 y 4,0 horas, tanto a día 1 como a día 28. Los valores de Cmax y AUC aumentan con la dosis después de administrar dosis únicas y múltiples. La exposición es ligeramente más alta que en voluntarios sanos, puesto que la relación aclaramiento/biodisponibilidad de un fármaco (CL/F) en los pacientes con mieloma múltiple es menor (aproximadamente 200 ml/min) que la de voluntarios sanos (300 ml/min). Esto es coherente con la insuficiencia renal en los pacientes con mieloma múltiple, posiblemente una consecuencia de su edad (edad promedio de los pacientes 58 años, en comparación con 29 años de los voluntarios sanos) y de su enfermedad.

INDICACIONES :
- En combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes con MIELOMA MULTIPLE que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

POSOLOGIA :
- Dosis inicial, 25 mg/24 horas, en los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg/24 horas en los días 1 al 4, 9 al 12 y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los cuatro primeros ciclos de tratamiento, y en ciclos posteriores 40 mg/24 horas, en los días 1 al 4, cada 28 días. La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.
El tratamiento no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 1,0 x 10(9)/l, y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 10(9)/l o si éste último, debido a la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, es < 30 x 10(9)/l.
- Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y el reinicio del tratamiento:
Los ajustes de dosis, que se recogen a continuación, son los recomendados para controlar la neutropenia o trombocitopenia de grado 3 ó 4, u otra toxicidad de grado 3 ó 4 que se considere relacionada con lenalidomida.
*Etapas de reducción de la dosis
Dosis inicial 25 mg
Nivel de dosis 1= 15 mg
Nivel de dosis 2= 10 mg
Nivel de dosis 3= 5 mg
*Recuento de plaquetas: Cuando las plaquetas disminuyen por primera vez a < 30 x 10(9)/l se recomienda interrumpir el tratamiento. Si vuelven a superar 30 x 10(9)/l se puede reanudar el tratamiento al nivel de dosis 1. Con cada disminución posterior a < 30 x 10(9)/l hay que interrumpir el tratamiento, y si vuelven a >30×10(9)/l se puede reanudar el tratamiento al siguiente nivel de dosis más bajo (nivel de dosis 2 ó 3) una vez al día. No administrar dosis inferiores a 5 mg una vez al día.
*Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): Cuando los neutrófilos disminuyen por primera vez a < 0,5 x 10(9)/l se recomienda interrumpir. Cuando vuelven a > 0,5 x 10(9)/l y la neutropenia es la única toxicidad observada, se puede reanudar el tratamiento a la dosis inicial una vez al día. Si vuelven a > 0,5 x 10(9)/l y se observan otras toxicidades hematológicas dependientes de la dosis distintas a neutropenia, se puede reanudar el tratamiento al nivel de dosis 1 una vez al día. Con cada disminución posterior a < 0,5 x 10(9)/l se debe interrumpir el tratamiento, y si vuelven a >= 0,5 x 10(9)/l se puede reanudar el tratamiento al siguiente nivel de dosis más bajo (Nivel de dosis 2 ó 3) una vez al día. No administrar dosis inferiores a 5 mg una vez al día. En caso de neutropenia, considerar el uso de factores de crecimiento como parte del tratamiento del paciente.

- Insuficiencia renal:
* CLcr >= 50 ml/min): 25 mg/ 24 horas (Dosis completa)
* CLcr 30-50 ml/min): 10 mg/24 horas*
- CLcr < 30 ml/min, no requiere diálisis): 15 mg en días alternos.
- Insuficiencia renal terminal (CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis) 15 mg, 3 veces por semana después de cada diálisis. La dosis puede aumentarse a 15 mg / 24 horas después de 2 ciclos si el paciente no responde al tratamiento y lo tolera.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
- Las cápsulas deben tomarse enteras a la misma hora del día preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si han transcurrido menos de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis, el paciente puede tomarla. Si han transcurrido más de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis a la hora habitual, el paciente no debe tomarla, pero debe tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Mujeres embarazadas.
- Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.

http://adolfoneda.com/lenalidomida/

http://es.wikipedia.org/wiki/Lenalidomida

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v09_sup1/moleculas.htm

Cánceres indicados:

Síndromes mielodisplásicos
Mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas

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