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Tipo: Agentes Hormonales

En el siglo XIX se comenzó a observar la relación de dependencia de determinados tumores, como el cáncer de mama y de próstata, con las hormonas sexuales. Beatson, en 1886, demostró la eficacia de la castración en el cáncer de mama. Se observó que la realización de una ooforectomía o una orquiectomía producían regresión del tumor, por lo que fueron técnicas muy utilizadas hasta el descubrimiento de fármacos que producían resultados similares y evitaban la cirugía. Investigaciones posteriores en el siglo XX, como la de Jensen relativa a los receptores hormonales de las células, permitieron conocer mejor la hormonodependencia de los tumores y el mecanismo por el cual las hormonas actúan como promotores del desarrollo tumoral.

Las hormonas esteroideas proceden de la modificación de la molécula de colesterol a nivel del ovario, testículos y adrenal. Su síntesis y liberación están reguladaa por las hormonas hipofisarias LH, FSH, ACTH. La liberación de estas hormonas además está regulada por los factores liberadores hipotalámicos LHRH que, a su vez, son regulados negativamente(feedback negativo) por los niveles séricos de hormonas. En las mujeres premenopáusicas los estrógenos son sintetizados en el ovario. En la menopausia, las hormonas esteroideas proceden de las adrenales, que sintetizan androstendiona, siendo ésta transformada en estrógenos en los tejidos grasos periféricos, gracias a la intervención de la enzima aromatasa. En los varones, la testosterona y la androstendiona son transformadas en dihidrotestosterona por la enzima 5- alfa reductasa en los tejidos diana.

Los tejidos responden al tratamiento hormonal porque existen receptores específicos, que son proteínas con varios dominios, entre ellos los de unión a ligando y de unión al DNA. Estos últimos permiten el incremento de la transcripción de genes relacionados con factores de crecimiento (TGF-a, IGF-1, PDGF) o sus receptores (IGF-1r, EGFR).

Actualmente se han identificado receptores hormonales en los siguientes tumores: cáncer de mama (estrógenos y progesterona), cáncer de próstata (andrógenos), melanoma (estrógenos), cáncer de endometrio (progesterona), carcinoma renal (progesterona) y otros menos estudiados como los tumores cerebrales y los linfomas. La unión de las hormonas a los receptores en la membrana citoplasmática induce la transferencia del complejo hormona-receptor al núcleo celular, uniéndose a un receptor nuclear y poniéndose en marcha una serie de mecanismos a nivel metabólico. El resultado final es la síntesis proteica con la promoción del crecimiento y la reproducción celular. Cuando se impide la acción estimulante de la hormona sobre la neoplasia se produce la regresión del tumor.

Existen múltiples agentes hormonales que se utilizan en el tratamiento de los pacientes oncológicos. Estarían indicados sobre todo en el tratamiento de cánceres con dependencia hormonal como los de mama, próstata y endometrio, aunque también se utilizan en el tratamiento de síndromes paraneoplásicos, como el síndrome carcinoide, o de síntomas relacionados con el tumor como la anorexia.

El tratamiento hormonal puede actuar sobre el mecanismo de producción de las hormonas inhibiendo su síntesis sobre los receptores celulares e impidiendo su unión con las hormonas circulantes; en este caso hablamos de hormonoterapia supresiva. La hormonoterapia aditiva se basa en la administración de hormonas que actúan inhibiendo o modificando las hormonas implicadas en la producción del tumor.

Categoría: Inhibidores de la aromatasa

Los inhibidores de aromatasa (IA) son una clase de medicamentos usados en el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de ovario en mujeres posmenopáusicas.

Algunos cánceres requieren estrógeno para crecer. La aromatasa es una enzima que sintetiza estrógenos. Los inhibidores de aromatasa bloquean la síntesis de estrógenos. Esto reduce los niveles de estrógeno, y frena el crecimiento de cánceres.

En mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos son producidos en los ovarios. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos son producidos en los tejidos adiposos y en otras partes del cuerpo. Los inhibidores de aromatasa no pueden detener a los ovarios de producir estrógenos, entonces ellos sólo pueden bloquear la producción de estrógenos con eficacia en mujeres postmenopáusicas.


Los inhibidores de aromatasa funcionan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Ya que los tejidos mamarios son estimulados por los estrógenos, al disminuir la producción de la misma se podría suprimir la reaparición de un tejido cancerígeno mamario.

La fuente principal de estrógenos en las mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras que en la mujeres postmenopáusicas la mayoría de los estrógenos son producidos vía la conversion de los andrógenos en estrógenos por medio de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (por ejemplo en los tejidos adiposos como el tejido mamario) y en un número de sitios en el cerebro. El estrógeno es producido localmente a través de la acción de la aromasa ubicada en estos tejidos periféricos. Cualquier estrógeno circulando en las mujeres postmenopáusicas como también los hombres, es el resultado de los estrógenos escapando del metabolismo local y entrando en el sistema circulatorio.

Diana:

Nombre:

Letrozol

Comercial:

Femara, Loxifan ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: ACCION Y MECANISMO :
El letrozol es un agente anticanceroso, inhibidor selectivo de la aromatasa (estrógeno sintetasa) no esteroídico. Actúa inhibiendo competitivamente la aromatasa, enzima que interviene en la biosíntesis de estrógenos a partir de precursores androgénicos (principalmente androstendiona y testosterona), fuente principal de estrógenos en la mujer postmenopáusica. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P450 del enzima. Es un inhibidor específico, no observándose alteración de la esteroidogénesis adrenal.
En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75%-95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

FARMACOCINETICA :
- Absorción: Vía oral: Su biodisponibilidad es del 99.9%, siendo absorbido ampliamente.
Alimentos: Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción pero no la cantidad absorbida, alcanzando una concentración sérica máxima (Cmáx) de 129 nmol/ml al cabo de 1-2 h (Tmáx).
- Distribución: Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 1.87 l/kg, siendo distribuido en el organismo de forma amplia. La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas (2.5 mg/día). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 60%.
- Metabolismo: Es metabolizado en el hígado principalmente a un metabolito carbinol sin actividad biológica.
- Eliminación: es eliminado mayoritariamente con la orina conjugado con el ácido glucurónico, un 6% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 2 días.
La edad, estados de insuficiencia renal moderada o insuficiencia hepática no modificaron significativamente el perfil farmacocinético de letrozol.
En pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática grave se produjo un aumento significativo de la AUC y el t1/2. Por tanto, debe administrarse con precaución y después de considerar el posible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.

INDICACIONES :
- [CANCER DE MAMA]:
- Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.
- Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
- Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas.
- Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos.

La eficacia no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal negativo.

POSOLOGIA :
Vía oral:
- Adultos y pacientes de edad avanzada: 2.5 mg/24 h.
Duración del tratamiento: En tratamiento adyuvante, se recomienda el tratamiento durante 5 años o hasta que aparezca una recaída del tumor. En la indicación de tratamiento adyuvante, se dispone de una experiencia clínica de 2 años (la mediana de duración del tratamiento fue de 25 meses).
En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de una experiencia clínica de 3 años (mediana de duración del tratamiento).
En pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Femara debería continuarse hasta que la progresión del tumor sea evidente
- Insuficiencia renal y/o hepática: no se requieren ajustes en pacientes con un ClCr> 30 ml/min. No hay datos para establecer una posología en casos con ClCr< 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática no metastásica grave.

CONTRAINDICACIONES :
- Contraindicado en pacientes alérgicos al medicamento.
- Estado endocrino premenopáusico.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] hereditaria o galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
- [INSUFICIENCIA RENAL] grave debido a la ausencia de experiencia clínica. No se ha investigado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.
- [INSUFICIENCIA HEPATICA] no metastásica grave (ej: [CIRROSIS HEPATICA]): En voluntarios no enfermos de cáncer con disfunción hepática grave (cirrosis hepática y Child-Pugh grado C), la exposición sistémica y la vida media aumentaron de 2 a 3 veces en comparación con voluntarios sanos.
- [OSTEOPOROSIS]: En tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación, la duración mediana de seguimiento de 30 y 39 meses respectivamente es insuficiente para valorar el riesgo de fractura asociado con el uso a largo plazo de letrozol. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un riesgo aumentado de osteoporosis deberían someterse a una evaluación de densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento y controlarse para el desarrollo de la osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis debería iniciarse cuando sea apropiado y controlarse cuidadosamente.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Tome el medicamento como le haya aconsejado el médico.
- Puede tomar el medicamento con o sin alimento.
- Se ha observado fatiga, mareos y somnolencia por lo que se recomienda mucha precaución al conducir o utilizar maquinaria.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Letrozol disminuye considerablemente las concentraciones plasmáticas de estrona, estradiol y estrona sulfato, pero no afecta de forma significativa la síntesis adrenal de corticosteroides, aldosterona u hormonas tiroideas.

INTERACCIONES :
Letrozol inhibe el citrocromo CYP2A6 y CYP2C9 por lo que se aconseja vigilancia clínica cuando se administre junto a fármacos que son metabolizados por alguno de estos isoenzimas.
- Tamoxifeno: se han observado reducciones del 35-40% de las concentraciones plasmáticas de letrozol tras la terapia conjunta.

ANALISIS CLINICOS :
Se han comunicado aumentos fisiológicos de transaminasas y de colesterol en sangre.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría D de la FDA. Los estudios en ratas, utilizando dosis muy inferiores a las terapéuticas humanas, han registrado efectos embriotóxicos y fetotóxicos (mortalidad intrauterina, aumento de las resorciones y de las pérdidas postimplantación, dilatación del ureter, edema y osificación incompleta del cráneo y el metatarso) así como teratógenos (anomalías en la forma de la cabeza y fusión vertebral/cervical). El uso de dosis muy inferiores a las terapéuticas humanas en conejos también ha registrado efectos fetotóxicos y anomalías fetales (osificación incompleta del cráneo, esternebrae y anomalías en las extremidades). No existen estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. No obstante, su uso no está indicado en mujeres premenopáusicas.

LACTANCIA :
Se desconoce si el letrozol se excreta con la leche materna, y si ello pudiese afectar al recién nacido. Uso no recomendado. No obstante, su uso no está indicado en mujeres premenopáusicas.

NIÑOS :
No procede su uso en niños.

ANCIANOS :
La edad media de los pacientes incluídos en los dos ensayos clínicos aleatorios que compararon letrozol a megestrol y aminoglutetimida, fue de 64 años. El 30% de pacientes tenían 70 años. La proporción de pacientes que respondieron a letrozol fue similar para mayores y menores de 70 años. Uso aceptado.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
Advertir al paciente que este medicamento puede producir fatiga y mareos, por lo que la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa puede verse disminuida.

REACCIONES ADVERSAS :
Generalmente, las reacciones adversas observadas son de naturaleza leve o moderada, aunque frecuentes (el 30-40% de las pacientes presenta alguna reacción adversa).
En las indicaciones metastásicas las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron sofocos (10,8%), náuseas (6,9%) y fatiga (5,0%). Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a la respuesta farmacológica normal de la supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia y hemorragias vaginales). En la indicación adyuvante de continuación se registraron significativamente con más frecuencia que con placebo: sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/artritis (28,5% frente a 23,2%) y mialgia (10,2% frente a 7,0%). La mayoría de estas reacciones adversas se observaron durante el primer año de tratamiento. Se observó una incidencia superior, pero no significativa de osteoporosis y fracturas óseas en las pacientes que recibieron Femara en comparación con las que recibieron placebo (7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).

- Cardiovasculares: (0.1-1%): [PALPITACIONES], [TAQUICARDIA], [TROMBOFLEBITIS] incluyendo tromboflebitis superficial y profunda, [HIPERTENSION ARTERIAL]. (<0.1%): [ICTUS], [TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL], [INFARTO CEREBRAL].
- Dermatologícas: (>10%): [EXCESO DE SUDORACION]. (1-10%): [ALOPECIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] incluyendo erupción eritematosa, maculopapular, psoriaforme y vesicular. (0.1-1%): [PRURITO], [SEQUEDAD DE PIEL], [URTICARIA].
- Gastrointestinales. (1-10%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [DISPEPSIA], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA]. (0.1-1%): [DOLOR ABDOMINAL], [ESTOMATITIS], [SEQUEDAD DE BOCA].
- Hepatobiliares: (0.1-1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
- Infecciones: (0.1-1%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO].
- Metabolismo y nutrición: (1-10%): [ANOREXIA], [AUMENTO DEL APETITO], [HIPERCOLESTEROLEMIA]. (0.1-1%): [EDEMA] generalizado.
- Músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: (1-10%): [MIALGIA], [DOLOR OSEO], [ARTRALGIA], [ARTRITIS], [OSTEOPOROSIS],[FRACTURA OSEA].

- Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos): (0.1-1%): Dolor tumoral (no aplicable en la indicación adyuvante de continuación).
- Oculares: (0.1-1%): [CATARATAS], [IRRITACION OCULAR], [VISION BORROSA].
- Renales y urinarios: (0.1-1%): [POLIURIA].
- Respiratorios: (0.1-1%): [DISNEA].
- Sangre: (0.1-1%): [LEUCOPENIA].
- Sistema nervioso: (1-10%): [CEFALEA], [MAREO]. (0.1-1%): [DEPRESION], [ANSIEDAD] incluyendo nerviosismo, irritabilidad, [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO], [AMNESIA], [DISESTESIA] incluyendo parestesia, hipoestesia, [TRASTORNOS DEL GUSTO].
- Sistema reproductor y de la mama: (0.1-1%): [HEMORRAGIA VAGINAL], pérdidas vaginales, [SEQUEDAD VAGINAL], [MASTALGIA].
- Generales: (>10%): [SOFOCOS], [ASTENIA], [ASTENIA]. (1-10%): [MALESTAR GENERAL], [EDEMA MALEOLAR]. (0.1-1%): [FIEBRE], sequedad de mucosas, [POLIDIPSIA], [AUMENTO DE PESO], [PERDIDA DE PESO].

http://adolfoneda.com/letrozol/

http://es.wikipedia.org/wiki/Letrozol

Cánceres indicados:

Cáncer de seno (mama)

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