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Otros Antineoplásicos útiles en quimioterapia.

Categoría: Terapia Metabólica

En oncología, la denominación de efecto Warburg hace referencia al hecho de que la mayor parte de las células cancerosas producen energía principalmente en el citosol, por un proceso de glicólisis anaeróbica, es decir, gracias altas tasas de glicólisis seguidas por un proceso de fermentación láctica; en vez de producir energía por la vía de oxidación aeróbica del piruvato en las mitocondrias como es lo habitual en la mayor parte de las células normales. Este último proceso hace uso del oxígeno como aceptor final de electrones en la cadena respiratoria. Las células malignas tienen, típicamente, unas tasas de consumo de glucosa unas 200 veces mayores que las de las células normales que les dieron origen; y esto ocurre aún con un aporte pleno de oxígeno. Otto Warburg postuló que este cambio en el metabolismo es la causa fundamental del cáncer,​ hipótesis que actualmente se conoce como hipótesis de Warburg.

https://es.wikipedia.org/wiki/Efecto_Warburg

Diana:

Nombre:

Metformina

Comercial:

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Metformina, el antidiabético que planta cara al cáncer

Varios estudios prueban el potencial antitumoral del popular fármaco
Un reciente trabajo asocia su uso con más probabilidades de supervivencia

María Valerio | Madrid
Actualizado viernes 07/12/2012

Desarrollar un nuevo fármaco contra el cáncer puede llevar entre 10 y 17 años con un coste superior a los 800 millones de euros. Una vía más rápida para encontrar nuevos tratamientos contra la enfermedad consiste en descubrir potencial antitumoral en viejos fármacos ya autorizados para otras enfermedades. Es el caso de la metformina, uno de los antidiabéticos más populares.

Hace algunos años que se conoce la relación entre el cáncer y ciertas alteraciones metabólicas, implicadas también en la obesidad y la diabetes. Por eso, cada vez son más los estudios que tratan de demostrar la eficacia del antidiabético en pacientes con cáncer.

España, sin ir más lejos, lidera un estudio internacional sobre el uso de metformina (combinada con quimioterapia y trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama.

Pero éste no es el único tumor en el que el fármaco podría tener un hueco terapéutico en el futuro. Un estudio publicado recientemente en la revista 'Cancer', señala que el medicamento es eficaz en el tratamiento del cáncer de ovario y podría prolongar la supervivencia de mujeres con esta patología.

La investigación, dirigida por Viji Shridhar en la Clínica Mayo (Rochester, EEUU), recuerda que es urgente encontrar nuevos fármacos contra este tumor, que en el 75% de los casos se diagnostica cuando ya está demasiado avanzado. Por eso aseguran que los resultados de su ensayo con más de 130 mujeres deberían abrir la puerta a nuevas investigaciones que ratifiquen sus conclusiones.

Concretamente, Shridhar y su equipo compararon la evolución de 61 mujeres con cáncer de ovario que estaban tomando metformina (pese a que no eran diabéticas) con otras 178 pacientes bajo el régimen oncológico estándar para esta enfermedad. Los autores aclaran que descartaron intencionadamente a mujeres diabéticas por las evidencias que señalan que esta enfermedad puede asociarse con un peor pronóstico del cáncer ovárico.

Entre aquellas que estaban tomando el antidiabético, el 67% seguía con vida pasados cinco años del diagnóstico, frente al 47% de quienes no consumieron metformina. Después de descartar la influencia de factores como la gravedad del tumor, o el índice de masa corporal de las mujeres, concluyeron que la metformina se asociaba a una supervivencia casi cuatro veces superior.

Los investigadores reconocen que es una muestra pequeña y un trabajo retrospectivo, por lo que no tienen suficientes datos para asegurar que existe una relación causal entre el fármaco y el mejor pronóstico observado. Sin embargo, sí consideran que son datos más que suficientes como para que la metformina sea considerada un buen candidato para futuros ensayos clínicos. Este antidiabético, además de ovario y mama, también está siendo estudiado en tumores de próstata, colon, páncreas y cerebro.

http://www.elmundo.es/elmundosalud/2012/12/07/oncologia/1354864299.html

Más allá de la diabetes: la metformina puede ser de amplia utilidad en el cáncer

Por Sunita Patterson

La metformina, un fármaco de bajo costo prescrito para la diabetes desde hace décadas, también puede ser útil para prevenir o tratar varios tipos de cáncer.

Desde su aprobación en 1995 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, la metformina se ha convertido en uno de los medicamentos más comúnmente recetados para la diabetes tipo 2, pero tiene potencial para otros usos. También está siendo probada para tratar la prediabetes, el síndrome de ovario poliquístico y varios tipos de cáncer. Si se comprueba su eficacia en el tratamiento oncológico, los pacientes con cáncer no sólo podrán beneficiarse médicamente, sino también financieramente: un suministro mensual de la forma genérica de este medicamento oral cuesta menos de $5 en muchas farmacias de los Estados Unidos.

El Dr. Aung Naing, profesor asociado del Departamento de Investigación Terapéutica del Cáncer, es uno de varios investigadores en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas que actualmente están realizando estudios de metformina. “Este fármaco tan conocido para los endocrinólogos es totalmente nuevo para los oncólogos”, dijo.

Primeros resultados en muchos tipos de cáncer

El Dr. Naing citó dos estudios de 2009, publicados por investigadores de MD Anderson, que lo alertaron de la potencial actividad anticancerígena de la metformina. En el primero, un grupo del Departamento de Oncología Médica Mamaria notó que, en 2,529 mujeres con cáncer de mama en etapa incipiente, la tasa de respuesta patológica completa después de la quimioterapia era mayor (24%) entre pacientes diabéticas tratadas con metformina que en aquellas que no la habían recibido (8%) y que en pacientes no diabéticas (16%). En el segundo estudio, un grupo del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal descubrió que entre 255 pacientes diabéticos, el riesgo de desarrollar cáncer pancreático era un 62% menor entre aquellos tratados con metformina que en quienes no la recibieron.

Desde entonces, los investigadores de MD Anderson han realizado varios estudios retrospectivos para analizar los resultados de pacientes con diabetes y cáncer concurrente. En estudios independientes de pacientes con cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama HER2-positivo y mieloma múltiple, las medianas de supervivencia general fueron mayores en pacientes que habían tomado metformina que en aquellos que no lo hicieron.

Innumerables efectos moleculares

En el ámbito de la investigación traslacional, los estudios in vitro e in vivo han respaldado el uso de la metformina en varios tipos de cáncer. Junto con los estudios de biomarcadores de muestras tumorales, están permitiendo dilucidar los mecanismos moleculares de la acción de este agente.

La metformina parece afectar múltiples procesos clave relacionados con el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celulares. Los efectos del fármaco sobre estos procesos se derivan de las actividades metabólicas y de señalización intracelular. En primer lugar, disminuye la cantidad de glucosa producida por el hígado y reduce el nivel de insulina en el torrente sanguíneo y su captación celular. La menor estimulación insulínica resulta a su vez en una activación reducida de los receptores de insulina en las membranas celulares, desencadenando una cascada de efectos intracelulares moleculares (ver la figura), tales como la desregulación de las vías de señalización de Ras/Raf/MEK/ERK y de PI3K/AKT/mTOR. A menudo, en muchos tipos de células cancerosas se activan una o ambas vías. Además, la metformina parece incrementar la regulación de proteína cinasa activada por AMP, una molécula clave en la regulación de glucosa e insulina que también inhibe el mTOR.

Ensayos clínicos

Sobre la base de estudios retrospectivos y preclínicos que sugerían un potencial de la metformina como agente anticancerígeno, ahora el medicamento está siendo combinado con quimioterapia tradicional, radioterapia, terapia dirigida y otros tratamientos oncológicos en ensayos clínicos. Asimismo, está siendo estudiada en un ensayo de prevención de cáncer mediante agente único. En el momento de redactarse este artículo, MD Anderson tenía seis ensayos clínicos en curso sobre la metformina y varios más en desarrollo.

La metformina en el cáncer de endometrio

El vínculo existente entre la diabetes y el cáncer de endometrio torna a la metformina atractiva como tratamiento oncológico potencial. “La resistencia insulínica y la diabetes son dos de los principales factores de riesgo del cáncer de endometrio. La obesidad, que a menudo va acompañada de diabetes, aumenta el riesgo de cáncer de endometrio más que de cualquier otro tipo de cáncer”, dijo la Dra. Pamela Soliman, M.P.H., profesora asociada del Departamento de Oncología Ginecológica y Medicina Reproductiva.

En el cáncer de endometrio intervienen varias vías moleculares que son afectadas por la metformina, en particular la vía de PI3K/AKT/mTOR. Por esta razón, los Dres. Naing y Soliman están conduciendo ensayos clínicos que combinan la metformina con otro inhibidor de mTOR. “Si una misma vía se bloquea con dos mecanismos, se podría obtener un efecto aditivo”, dijo la Dra. Soliman.

Su actual ensayo de fase II combina metformina con everolimus (un inhibidor del mTOR) y letrozol (un agente antiestrogénico) para tratar el cáncer de endometrio avanzado o recurrente. Este ensayo es una derivación de otro anterior en que las pacientes recibieron everolimus y letrozol. “En el primer ensayo, una paciente desarrolló diabetes, lo cual es un efecto secundario de los inhibidores de mTOR y su médico de cuidado primario comenzó a administrarle metformina”, dijo la Dra. Soliman. “Antes de recibir metformina la paciente tenía una enfermedad estable, pero con este medicamento comenzó a responder a los fármacos del estudio. Otra paciente que tomaba metformina también comenzó a responder al tratamiento oncológico”. Sus observaciones clínicas motivaron a la Dra. Soliman a estudiar la metformina en el laboratorio; su grupo descubrió que, en líneas celulares y en ratones, la metformina reducía el crecimiento de las células del cáncer de endometrio. A continuación, los investigadores examinaron los biomarcadores en muestras de biopsias de diagnóstico tomadas al comienzo del estudio, correspondientes a pacientes con cáncer de endometrio, así como en muestras quirúrgicas posteriores al tratamiento con metformina. La Dra. Soliman informó sobre los cambios moleculares en estos especímenes durante la reunión anual de 2014 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

Además de dirigir el estudio de everolimus/letrozol/metformina, es la investigadora principal de MD Anderson en un ensayo a nivel nacional para pacientes con cáncer de endometrio de estadios III o IV. Un grupo de pacientes será asignado al azar para recibir quimioterapia según las normas de cuidado (paclitaxel y carboplatino); el otro grupo recibirá esos mismos medicamentos más metformina.

El tratamiento combinado del Dr. Naing utiliza metformina y temsirolimus, un inhibidor del mTOR. En la primera fase del ensayo se inscribieron pacientes con muchos tipos de cáncer avanzado; la segunda fase se centrará en pacientes con cáncer de endometrio. El Dr. Naing ha incorporado al ensayo dos componentes innovadores.

El primero consiste en una estrategia de ajuste de dosis que en última instancia puede permitir la administración segura de dosis más altas que en los ensayos anteriores. “Comenzamos con una baja dosis de metformina, que luego aumentamos gradualmente”, dijo el Dr. Naing. “Más tarde iniciamos la administración de temsirolimus. En la primera fase del ensayo, esta estrategia logró reducir los efectos secundarios. Dado que uno de los efectos secundarios del temsirolimus es la hiperglucemia, que se trata con metformina, obtenemos un doble beneficio”.

La segunda innovación es que se recolectarán muestras de biopsias seriadas de las pacientes con cáncer de endometrio que tenga mutaciones genéticas que afecten la vía de PI3K/AKT/mTOR. “En el cáncer de endometrio se observa una alta incidencia de mutaciones que afectan esta vía”, dijo el Dr. Naing. Debido a que tanto la metformina como el temsirolimus inhiben esta vía, se procura averiguar si se producen cambios a lo largo del tiempo en los perfiles moleculares de los tejidos de biopsia.

El Dr. Naing también espera averiguar si la respuesta a la metformina es mejor en pacientes con ciertas mutaciones que en pacientes sin ellas. “Creemos que será un ensayo definitorio para las mujeres con cáncer de endometrio”, dijo.

La metformina en el cáncer de pulmón

En breve se pondrán en marcha dos ensayos clínicos que combinarán metformina con radioterapia para el cáncer de pulmón.

Los efectos de la metformina sobre el metabolismo despertaron el interés del Dr. Heath Skinner, Ph.D., profesor asistente del Departamento de Oncología Radiológica. “Una de las posibles formas de resistencia a la radiación es un metabolismo tumoral alterado”, dijo el Dr. Skinner. Su grupo de investigación llevó a cabo experimentos in vitro e in vivo, cuyos resultados sugieren que los fármacos metabólicamente dirigidos, como la metformina, podrían funcionar como radiosensibilizadores. El paso siguiente fue realizar una revisión de planillas de pacientes tratados con radioterapia, con o sin administración concomitante de metformina. “En muchas de las poblaciones evaluadas—pacientes con cáncer de cabeza y cuello, esófago y pulmón—quienes tomaban metformina para la diabetes alcanzaron mejores resultados”.

Sobre la base de esos resultados, el Dr. Skinner está finalizando la aprobación de un ensayo que será financiado por los Institutos Nacionales de la Salud. Se estudiará la radioterapia estereotáctica con metformina concomitante en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico e inoperable de estadio IB. Al comienzo del estudio, los pacientes se harán una tomografía por emisión de positrones (PET) con fines de referencia. Después, recibirán metformina o placebo durante 3 semanas, se harán una segunda tomografía y luego continuarán tomando el fármaco durante la radioterapia. A los 6 meses se les hará una tercera tomografía PET. Dijo el Dr. Skinner: “Podremos dilucidar si la metformina por sí sola afecta el tamaño de los tumores visibles en las tomografías PET y si al combinarla con radiación mejoran los resultados con respecto a la radiación solamente”.

El Dr. Skinner también es coinvestigador principal en un ensayo de fase II a nivel nacional patrocinado por NRG Oncology, una organización de investigaciones sin fines de lucro. En ese ensayo, que pronto comenzará a inscribir pacientes en MD Anderson, se seleccionarán al azar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado para recibir quimiorradiación—el tratamiento según las normas de cuidado—con o sin metformina. “Estos dos estudios son los únicos que conocemos donde se combinan metformina y radioterapia”, dijo el Dr. Skinner.

Beneficios y precauciones

La utilidad de la metformina para pacientes con cáncer puede extenderse más allá de la prevención y el tratamiento. Un grupo del Departamento de Investigación de Síntomas de MD Anderson está estudiando si el fármaco alivia la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia. Un reciente estudio preclínico en ratones, llevado a cabo por el grupo, demostró que la administración de metformina junto con cisplatino (en comparación con placebo más cisplatino) redujo considerablemente la pérdida de sensibilidad en las extremidades y protegió las terminaciones nerviosas periféricas. A pesar de los numerosos beneficios de la metformina para la prevención y el tratamiento del cáncer, el Dr. Naing advirtió que este uso del fármaco aún se halla en la fase de investigación. A fin de garantizar la seguridad y la eficacia es necesario realizar ensayos clínicos bien sustentados, como los que están actualmente en curso.

Al recetar metformina deben tomarse ciertas precauciones. Aunque la acidosis láctica es muy poco frecuente, puede ocurrir con el uso de la metformina, particularmente en pacientes con problemas renales. Por ello, no se recomienda administrar el fármaco a pacientes con función renal o hepática anormal, ni en casos de insuficiencia cardíaca. Además, debe suspenderse antes de administrar un agente de contraste de imágenes. Por último, la metformina debe combinarse cuidadosamente con otras drogas.

A pesar de estas contraindicaciones, la metformina es ampliamente utilizada como agente antidiabético debido a que sus efectos adversos suelen ser bastante manejables. Los más comunes son diarrea, náuseas y vómitos. “Las ventajas de la metformina son su extraordinaria seguridad y su costo sumamente económico, por lo que debería poder integrarse fácilmente a las terapias oncológicas”, dijo el Dr. Skinner

Para más información, comuníquese con el Dr. Aung Naing al 713-563-0181, el Dr. Heath Skinner al 713-563-3508 o la Dra. Pamela Soliman al 713-745-2352.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Hajjar J, Habra MA, Naing A. Metformin: an old drug with new potential. Exp Opin Invest Drugs. 2013;22:1511-1517.

OncoLog, Noviembre-diciembre 2014, Volumen 59, Números 11-12

https://www.mdanderson.org/languages/spanish/oncolog-en-espanol/numeros-anteriores/2014-noviembre-diciembre/m-s-all-de-la-diabetes-la-metformina-puede-ser-de-amplia-utilidad-en-el-c-ncer.html


METFORMINA VS. CÁNCER.
Las biguanidas como disruptores tumorales.

enero 23, 2017

Nuestro Centro médico emplea metformina y otras biguanidas de forma para-prescriptiva desde 2009. La noción misma de usar un fármaco destinado originalmente al tratamiento de un trastorno metabólico como la diabetes en una patología tan compleja y grave como el cáncer sonaba, por decirlo de modo delicado, positivamente ridícula.[1] Nuestra exhaustiva revisión de la bibliografía científica disponible en aquel momento, así como su excelente perfil de seguridad nos decidieron a incorporar la metformina como parte del programa de intervenciones anti-metabólicas contra las neoplasias malignas.[2] Virtualmente ningún centro clínico parecía por entonces estar prestando atención a la evidencia pero, a la fecha de esta publicación, se encuentran ya indexados en PubMed.gov 3190 estudios científicos bajo los términos de búsqueda “metformin cancer”. Estos ensayos describen el impacto de la metformina en la incidencia y/o tratamiento de tumores muy diversos, y confirman –a la par de nuestra propia experiencia clínica- que ocho años atrás estábamos en el camino correcto.

Tratando de lograr un completo control del crecimiento tumoral en el contexto de una deprivación de glucosa exógena -es decir, proveniente de la alimentación-, nuestro interés primario era el hallazgo de inhibidores farmacológicos de la gluconeogénesis (GNG). Sin lograr previamente este paso, incluso con la más estricta dieta no-glucogénica, una reducción profunda y sostenible de la glucosa circulante no sería posible, simplemente porque el hígado saldría “al rescate” de la glucemia, incrementando de modo compensatorio su ritmo en la síntesis de novo. El propósito central de inhibir la GNG, claro está, es controlar el profundo trastorno del metabolismo energético en que está inmerso el proceso tumoral.[3] La metformina es pues descrita técnicamente como “una biguanida insulino-sensibilizante que disminuye los niveles glucémicos sin afectar en forma directa la secreción de esta hormona. Bloquea la producción hepática de glucosa, aumenta la sensibilidad insulínica en el músculo y disminuye la absorción intestinal de glucosa y otros azúcares análogos.”[4]

Las primeras observaciones (evidencia anecdótica) del efecto de la metformina en el cáncer fueron hechas en pacientes no diabéticos con alteración del metabolismo, o bien diabéticos tratados con ésta. En estudios de pacientes diabéticos que recibían metformina se observó disminución en la incidencia de cáncer en comparación con igual clase de pacientes pero tratados con diferentes drogas hipoglucemiantes.[5]

Pero, ¿acaso depende el efecto anticáncer de las biguanidas únicamente de una disminución de la glucemia? Interesantemente, no. A primera vista pareciera que se trata solo de su influencia sobre ese eje endocrino, sin embargo, es evidente que sus efectos son más profundos. La metformina activa la AMPK (adenosin monofosfato-activada proteinkinasa), proteína que funge como sensor de energía involucrado en la regulación del metabolismo celular, que se activa por aumentos en los niveles intracelulares del precursor AMP (Adenosin Monofosfato).[6] Al ser activada, la AMPK bloquea el proceso de fosforilación que conduce a la estimulación de los procesos catabólicos que generan ATP, a saber: La β-oxidación de los ácidos grasos, la glucólisis, la gluconeogénesis (sostenida en esta instancia por la degradación de proteínas y la contribución de aminoácidos glucogénicos).

Además de su acción sobre la vía LKB1-AMPK la metformina inhibe el receptor diana para la rapamicina en los mamíferos (mTOR), proteína que se encuentra sobreexpresada en varias líneas celulares de cáncer y que les confiere un peor pronóstico.[7] El mTOR, una estrella en ascenso en el campo de la medicina metabólica, es una proteinkinasa que regula el crecimiento, proliferación, motilidad y supervivencia de las células, así como la transcripción del material nuclear y la síntesis proteica, estando incluso involucrada en el fenómeno de la autofagia. El mTOR integra la información de varias rutas (insulina, IGF1, varios aminoácidos) y detecta los niveles de energía de las células, siendo una ruta niveladora central en la fisiología de los mamíferos.

En cuanto al cáncer mismo, en virtualmente todos los estudios la metformina disminuye su incidencia y puede dificultar su progresión una vez aparecido clínicamente. Dado que antagoniza el efecto pro-carcinogénico de la insulina e induce la apoptosis (muerte celular programada de células dañadas o defectuosas), dosis farmacológicamente relevantes de metformina potenciarían el efecto antimitótico de drogas como la doxorubicina y el cisplatino, dos clásicos agentes quimioterapéuticos. Si bien nuestro laboratorio está empeñado en el desarrollo de terapias no tóxicas, la evidencia de sinergismo de la metformina con otros fármacos puede ser de valor para la comunidad médica.

He aquí algunos datos relevantes:

Cáncer de mama: las células madres resistentes al Trastuzumab son extraordinariamente sensibles a la inhibición del metabolismo bioenergético que impone la metformina.[8]

Cáncer de endometrio: la metformina combinada con los actuales tratamientos estándar (everolimus, letrozol) aumenta la respuesta a estos fármacos.[9]

Cáncer de Pulmón: la metformina disminuye su incidencia, sobre todo en pacientes diabéticos no fumadores, al evitar el deterioro de la función pulmonar por un efecto antiinflamatorio.[10]

Cáncer de Tiroides: la combinación de metformina con el tratamiento convencional demostró efecto antimitótico.

Cáncer de Próstata: a diferencia de los otros tumores, éste tiene menor incidencia en los diabéticos, pero una vez presente la metformina ralentiza su avance al imitar los efectos beneficiosos de la hormona adiponectina de inhibir el crecimiento tumoral.[11]

Cáncer de Colon: en diabéticos tratados con metformina disminuye su incidencia, mientras que en los tratamientos de esta clase de tumor a los que se asocia un tratamiento con biguanidas, mejora el pronóstico.[12]

Para concluir, ante su seguridad, eficacia y bajo costo, es simplemente de sentido común no solo incorporar la metformina como parte del repertorio farmacológico para el tratamiento del cáncer, sino también profundizar en el estudio experimental de otras biguanidas más potentes.

Dra. Victoria Amador.

Ernesto Prieto Gratacós.

Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.

http://blog.terapiametabolica.com/metformina-vs-cancer.-las-biguanidas-como-disruptores-tumorales

Cánceres indicados:

Cáncer de colon
Cáncer de páncreas
Cáncer de próstata
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Cáncer de seno (mama)
Cáncer epitelial de ovarios
Cáncer tiroideo

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