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Tipo: Antibióticos Antitumorales

No funcionan igual que los antibióticos empleados en el caso de infecciones, sino que por su mecanismo de acción alteran la membrana que rodea a las células y bloquean el proceso por el que las células se multiplican.

Los antibióticos antitumorales, o citostáticos, funcionan al unirse con el DNA para evitar la síntesis de RNA. Estos fármacos también impiden el crecimiento celular al imposibilitar la replicación de DNA.



Structure of a DNA oligonucleotide with two doxorubicin drugs (shown in pink) intercalated between the base pairs.

http://chemweb.bham.ac.uk/~hannonmj/Mike%20page/3wayjonction.htm

El mecanismo de acción de la doxorrubicina es complejo y aún no está plenamente esclarecido, aunque se piensa que actúa mediante intercalación en el ADN.15 Se sabe que al intercalarse inhibe la biosíntesis de ácidos nucleicos, pues dificulta el avance de la enzima topoisomerasa II, que desenrolla el ADN en la transcripción16 La doxorrubicina estabiliza este complejo topoisomerasa II después de que se abra la cadena de ADN, evitando que se libere la doble hélice y deteniendo así el proceso de replicación.

La porción cromófora aromática planar de la molécula se intercala entre dos pares de bases consecutivos del ADN, en tanto que el azúcar daunosamina se asienta en el surco menor, interactuando con los pares de bases situados a ambos lados del lugar donde se intercala, tal y como ha puesto de manifiesto la estructura cristalina.17

Los antibióticos antitumorales evitan que el DNA se vuelva a fijar a sí mismo, lo que provoca la muerte celular. Esta categoría de medicamentos sirve para tratar una variedad amplia de cánceres incluyendo el testicular y la leucemia. Los antibióticos antitumorales son administrados por la vía intravenosa; algunos ejemplos son: doxorubicina y mitomicina-C.

Categoría: Antriciclinas

El primer antibiótico de la serie fue la daunorrubicina, obtenido de Streptomyces peucetius; posteriormente se obtuvo su derivado 14-hidroxilado, la doxorrubicina (adriamicina), y otros: epirrubicina (Farmorubicina), idarrubicina (Zavedos). Todos ellos están constituidos por una estructura tetracíclica cromófora unida por un enlace glucosídico a un aminoazúcar, la daunosamina.

Como mecanismo de acción, destaca su capacidad para intercalarse entre los pares de bases adyacentes de ADN y fijarse con intensidad diversa. También son capaces de inhibir la topoisomerasa II: además, forman radicales libres que pueden afectar al ADN (lo que contribuye a su acción cardiotóxica), alteran la membrana, inhiben la fosforilación oxidativa de las mitocondrias e inhibe diversas enzimas relacionadas con el ADN.

Diana:

Nombre:

Mitoxantrona

Comercial:

Novantrone, Pralifan ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología:

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Mecanismo de acción

La Mitoxantrona es un compuesto sintético de estructura antracenodiona que inhibe la síntesis del Ácido Desoxiribonucleico (ADN) intercalándose entre las bases del ADN a través de puentes de hidrógeno, lo que provoca la formación de enlaces cruzados y posterior ruptura de las cadenas de ADN. La Mitoxantrona también es un potente inhibidor de la síntesis Ácido Ribonucleico (ARN) y es un potente inhibidor de la topoisomerasa II, enzima responsable del desenrollamiento de la doble cadena de ADN para su posterior reparación. Tiene efecto citocida sobre las células proliferativas y no proliferativas en cultivos de líneas celulares humanas, indicando ausencia de especificidad sobre la fase del ciclo celular, lo que indica actividad en los tumores de crecimiento rápido y lento.

http://www.infodoctor.org/www/meshd.htm?idos=19577

ACCION Y MECANISMO :
Antineoplásico derivado del antraceno, del grupo de los intercalantes de ADN. Actúa intercalándose entre las parejas de bases de la doble hebra de ADN, promoviendo la deformación de la cadena, además de otros cambios químicos importantes, que impiden la progresión de la ARN polimerasa ADN dependiente. Actúa preferentemente sobre la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular, aunque también actúa durante la fase G2 (postsíntesis).

FARMACOCINETICA :
- Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 78%. De acuerdo con los estudios de farmacocinética de mitoxantrona (administrado por vía intravenosa), el aclaramiento plasmático es trifásico. La distribución tisular es rápida y extensa.
- Eliminación: Se metaboliza en el hígado. La eliminación del fármaco es lenta, con una semivida de 12 días (rango: 5-18) y persistente concentración tisular. Los valores de semivida obtenidos fueron similares administrando una sola dosis de mitoxantrona cada 21 días y con su administración durante cinco días consecutivos cada 21 días. Se elimina por las vías renal y hepatobiliar. Solo un 20-32% de la dosis se elimina durante los primeros cinco días después de la administración (en orina: 6-11 %; en heces: 13-25%). El 65% en forma inalterada y el 35% por sus dos metabolitos inactivos y sus conjugados glucuronados.

INDICACIONES :
Como agente único o combinado con otros quimioterápicos, en el tratamiento de neoplasias, tales como:
- CANCER DE MAMA: Carcinoma de mama metastásico.
- LINFOMA NO HODGKINIANO.
- LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA en adultos.
- LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: Leucemia mieloide crónica en crisis blástica.
- CANCER DE HIGADO.
- CANCER DE PROSTATA: En combinación con corticosteroides, como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor causado por cáncer de próstata avanzado resistente al tratamiento hormonal.
- ESCLEROSIS MULTIPLE: pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente o secundaria progresiva con ataques intermitentes, que presenten elevada actividad clínica evidenciada por un acúmulo progresivo de incapacidad debida a la aparición de brotes frecuentes. Los pacientes deben haber mostrado falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador convencional así como signos de actividad en la exploración mediante resonancia magnética (aumento de la carga lesional total en T2 respecto a la resonancia previa al tratamiento o presencia de lesiones con captación de gadolinio).

POSOLOGIA :
Adultos, iv:.
- Como agente único: 14 mg/m2 administrados como inyección intravenosa única. Las dosis pueden repetirse a intervalos de 21 días. Una dosis inicial más baja (12 mg/m2 o menos) se recomienda en pacientes con baja reserva medular causada por tratamientos anteriores o con un estado fisico general deficiente. Se realizarán modificaciones de la posología o de los intervalo en función del grado y duración de la mielodepresión encontrada. Las dosis totales en los subsiguientes ciclos de 21 días pueden repetirse si la cantidad
de plaquetas y leucocitos ha recuperado los niveles adecuados.

La tabla siguiente sirve como guía para la dosificación, en función del grado de mielodepresión (cuyo nadir ocurre a los 10-14 días posteriores a la administración) en los tratamientos de carcinoma de mama, linfoma no Hodgkin y hepatoma:
Nadir de leucocitos y plaquetas por mm3:
**Leucocitos > 1.500 y plaquetas > 50.000 y periodo de recuperación <= 21 días: la dosificación subsiguiente después de la recuperación hematológica: Repetir la dosis anterior o bien incrementar 2 mg/m2, si la mielodepresión lo permite.
**Leucocitos > 1.500 y plaquetas > 50.000 y periodo de recuperación > 21 días: la dosificación subsiguiente después de la recuperación hematológica: Esperar hasta recuperación y repetir entonces la dosis anterior.
**Leucocitos < 1.500 o bien plaquetas < 50.000 y periodo de recuperación de cualquier duración: la dosificación subsiguiente después de la recuperación hematológica es disminuir en 2 mg/m2 la dosis anterior, después de la recuperación.
**Leucocitos < 1.000 o bien plaquetas < 25.000 con un periodo de recuperación de cualquier duración: dosis subsiguientes después de recuperación hematológica: Disminuir en 4 mg/m2 la dosis anterior, después de la recuperación.

* Terapia combinada para carcinoma de mama y linfoma:
En regímenes combinados con otros agentes citostáticos como: ciclofosfamida, fluoruracilo, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotrexato: con dosis habitual o bien 200 mg/m2 con rescate con folínico y glucocorticoides. Como orientación, en estos casos, la dosis inicial debe ser reducida en 2-4 mg/m2 respecto a las dosis recomendadas anteriormente como monoterapia; las dosis subsiguientes dependen del grado y duración de la mielodepresión.
* Terapia para leucemia no linfocítica aguda o para leucemia mieloide crónica en crisis blástica:
Para la inducción se recomiendan 12 mg/m2, administrados como dosis única intravenosa, cada día durante cinco días consecutivos (dosis total: 60 mg/m2).
En caso de recidiva puede intentarse reinducción y de nuevo se recomienda la dosis de 12 mg/m2/día, durante 5 días consecutivos.
* Terapia combinada para leucemia: Se ha utilizado con éxito en tratamientos combinados con citarabina (ARA-C) en los tratamientos de primera y segunda línea de pacientes con leucemia no linfocítica aguda.
Para la inducción se recomiendan 10-12 mg/m2 de mitoxantrona diarios, durante 3 días consecutivos, combinados con 100 mg/m2 de citarabina diarios durante 7 días consecutivos (esta última se administra en perfusión de 24 horas).
Si fuera recomendable un segundo ciclo de tratamiento, se usa el mismo regimen de dosificación anterior, pero reduciendo a solo 2 días la mitoxantrona, y a 5 días únicamente la citarabina. Si se observa toxicidad no hematológica grave, o que amenace la vida, durante el primer ciclo de inducción, se debe suspender el segundo ciclo hasta. que desaparezcan los signos de toxicidad.
Se ha demostrado la eficacia de mitoxantrona en combinación con etopósido en pacientes con recidiva o resistentes a la quimioterapia convencional primaria. En combinación con etopósido así como con otros citotáxicos, puede producir una mielosupresión mayor que la que puede producir mitoxantrona solo.
* Cáncer de próstata sintomático resistente al tratamiento hormonal: Basándose en los resultados obtenidos de dos ensayos comparativos de mitoxantrona + corticosteroides orales (10 mg diarios de prednisona, ó 40 mg diarios de hidrocortisona) frente a corticosteroides solos, la dosis recomendada de mitoxantrona es de 12-14 mg/m2 administrada mediante infusión intravenosa corta cada 21 días.
* Esclerosis múltiple: la dosis a administrar es de 12 mg/m2 de superficie corporal administrada por infusión intravenosa de una vez (durante aproximadamente de 5 a 15 minutos) cada 3 meses. Solo deberá ser usado por médicos con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Niños, iv: La experiencia en niños es limitada; los resultados indican que mitoxantrona es activa en niños con leucemia aguda. Cuando se utilice como agente único la dosis recomendada es de 8 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.
- Normas para la correcta administración: Las soluciones se deben preparar diluyendo el contenido del vial en 50 ml, como mínimo, de las soluciones intravenosas siguientes: cloruro sódico al 0,9%, o dextrosa (glucosa) al 5%. La solución resultante debe ser administrada durante un tiempo no inferior a 3-5 minutos, exclusivamente por vía intravenosa a través del tubo de una fleboclisis después de asegurarse de que la aguja está perfectamente introducida en la vena.
Si se produce extravasación, interrumpir inmediatamente la administración y reiniciarla en otra vena. Las propiedades no vesicantes de mitoxantrona minimizan la. posibilidad de reacciones locales severas en caso de producirse extravasación.
Para el manejo y preparación del producto, ver "Instrucciones de uso y manipulación de productos citotóxicos".
Este fármaco no debe ser mezclado con otros en la mima infusión.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a la mitoxantrona o a cualquiera de sus componentes.

PRECAUCIONES :
- [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA] o []: Mitoxantrona, al igual que otros inhibidores de la Topoisomerasa II, se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico cuando se administra en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia. Se han comunicado casos de Leucemia Mieloide Aguda secundaria en pacientes con cáncer tratados con antraciclinas. Mitoxantrona está emparentado con dicha familia química, se trata de una antracenodiona. La aparición de leucemia secundaria refractaria es más común cuando las antraciclinas son administradas con agentes antineoplásicos que dañan el ADN a pacientes que han sido fuertemente tratados con drogas citotóxicas o cuando las antraciclinas han sido escaladas. El riesgo acumulado de desarrollar Leucemia Mieloide Aguda en 1774 pacientes con cáncer de mama que recibieron mitoxantrona concomitantemente con otros agentes citotóxicos y radioterapia fue estimado en 1,1% y 1,6% a los 5 y 10 años respectivamente
- [DEPRESION MEDULAR]: cuando se usa a elevadas dosis (>14 mg/m2 /d x 3 días) como las indicadas para el tratamiento de la leucemia, puede aparecer mielosupresión grave. Se deberá prestar atención especial a la completa recuperación hematológica del paciente antes de establecer la terapia de mantenimiento (si se utiliza este tratamiento) siendo los pacientes monitorizados minuciosamente durante esta fase. Administrado a cualquier dosis puede provocar mielosupresión.
El riesgo potencial de mielosupresión puede ser más grave y prolongado en pacientes previamente tratados con quimioterapia o radioterapia, o en pacientes debilitados.
Excepto en pacientes con leucemia aguda no linfocítica, generalmente no se aconseja el uso de mitoxantrona en pacientes con un recuento de neutrófilos menor de 1500 células/mm3.
- [GOTA], [HIPERURICEMIA]: Puede producirse hiperuricemia como consecuencia de la lisis rápida de las células tumorales por mitoxantrona.
- Cardiotoxicidad, [INSUFICIENCIA CARDIACA]: Se ha informado sobre la aparición de alteraciones cardíacas como insuficiencia cardíaca congestiva y/o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Esta toxicidad cardíaca potencial puede estar incrementada en pacientes sometidos previamente a radioterapia de la zona mediastínica o pericárdica, o que padecían de enfermedad cardíaca y en los pacientes que hayan sido tratados con otros fármacos potencialmente cardiotóxicos; en particular antraciclinas (dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 de doxorrubicina o daunorrubicina) o con tratamiento previo de mitoxantrona con una dosis acumulada superior a 160 mg/m2. Su utilización en estos casos requiere precaución adicional y pruebas cardíacas desde el inicio de la terapia. En el caso de pacientes que presenten factores de riesgo conocidos, el control cardiológico debe realizarse desde el comienzo del tratamiento y utilizando siempre una dosis acumulada no superior a 120 mg/m2. Se han descrito episodios de cardiotoxicidad relacionada con la terapia con mitoxantrona a dosis acumuladas inferiores a 100 mg/m2.
La toxicidad miocárdica manifestada en su forma más severa por insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente letal, puede aparecer tanto al comienzo como durante la terapia o incluso meses o años después de finalizado el tratamiento. La toxicidad cardíaca puede aparecer a las dosis acumuladas más bajas, tanto si están presentes los factores de riesgo como si no.
* Efectos sobre la función cardiaca en pacientes con cáncer: Los pacientes de cáncer que fueron tratados con una dosis acumulada superior a 140 mg/m2, bien sóla o bien en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tuvieron un riesgo acumulado de 2,6% de padecer insuficiencia cardíaca congestiva. En ensayos clínicos de oncología, el ratio acumulado global de disminución moderada o grave de FEVI a esa dosis fue de un 13%.
- Dado el posible peligro de aparición de trastornos cardiacos en pacientes previamente tratados con daunorubicina o doxorubicina, el ratio entre beneficio/riesgo de la terapia con mitoxantrona debe ser determinado previo al inicio de la terapia.
- Puede aparecer ocasionalmente insuficiencia cardiaca congestiva crónica en pacientes con leucemia aguda no linfocítica. En un estudio comparativo entre mitoxantrona y citarabina frente a daunorubicina y citarabina en pacientes adultos con leucemia aguda no linfocítica previamente no tratada, la terapia fue asociada con insuficiencia cardiaca congestiva en un 6,5% de los casos en cada brazo del estudio. Es difícil establecer una relación causal entre la terapia y los efectos cardiacos desde el punto de vista que la función miocárdica se ve frecuentemente reducida por la anemia, fiebre, infección y hemorragia que a menudo acompañan a la enfermedad de base.
- Pueden aparecer trastornos en la función cardiaca tales como disminuciones de la FEVI e insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas tratados con mitoxantrona.
- Por estas razones, los pacientes deberán ser monitorizados para detectar una posible toxicidad cardíaca y preguntados respecto a síntomas de fallo cardíaco previamente al inicio del tratamiento.
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En pacientes con insuficiencia hepática severa se debe realizar un seguimiento especial. No se recomienda el tratamiento con mitoxantrona en pacientes con esclerosis múltiple que presenten test de función hepática anormales.
- [ESCLEROSIS MULTIPLE]: Se han comunicado casos de muerte súbita en la población de pacientes
con esclerosis múltiple. Se desconoce la relación causal. no deberá ser administrado de forma ordinaria a pacientes con esclerosis múltiple que a lo largo de su vida hayan recibido una dosis acumulada superior a 100 mg/m2, o a aquellos con una FEVI menor del 50% o una reducción clínicamente significativa en FEVI. En pacientes con esclerosis múltiple tratados mitoxantrona, pueden aparecer alteraciones funcionales cardíacas.
Se han comunicado episodios de leucemia aguda, algunos mortales.

http://adolfoneda.com/mitoxantrona/

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