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Tipo: Agentes Alquilantes

Los agentes alquilantes funcionan por medio de tres mecanismos diferentes, los cuales todos alcanzan el mismo resultado - la interrupción de la función del ADN y la muerte celular.

En el primer mecanismo un agente alquilante (representado en la figura debajo como una estrella rosada) adhiere grupos alquilos (compuestos pequeños de carbono-ilustrados como triángulos rosados) a las bases del ADN. Esta alteración resulta en que el ADN sea fragmentado por las enzimas de reparo cuando éstas tratan de reemplazar las bases alquiladas (esquema 3 del diagrama debajo). Las bases alquiladas previenen el síntesis del ADN y la transcripción del ARN del ADN afectado.



Un segundo mecanismo por el cual los agentes alquilantes causan daño al ADN es en la formación de puentes cruzados, uniones entre átomos en el ADN (las cadenas rosadas debajo). En este proceso, dos bases son unidas por medio de un agente alquilante que tiene dos sitios de unión con el ADN. Los puentes pueden ser formados dentro de una sola molécula de ADN (como es ilustrado debajo) o como puentes cruzados que conectan dos moléculas distintas de ADN. Este enlace previene el ADN de ser separado para la síntesis o la transcripción.

Un tercer mecanismo de acción de los agentes alquilantes es la inducción de nucleótidos disparejos llevando a mutaciones. En una doble hélice normal de ADN, A siempre se empareja con la T y G siempre se empareja con C. Como la figura muestra, las bases alquiladas G pueden ser emparejadas erróneamente con T. Si esta alteración sucede y no es corregida, esto puede resultar en una mutación permanente.

Los agentes alquilantes son fármacos que funcionan atacando directamente el DNA de una célula. Estos medicamentos pueden operar en cualquier momento del ciclo celular. Sin embargo, son más eficaces durante la síntesis de DNA. Sirven para tratar la enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemias crónicas y algunos carcinomas de pulmón, mama, próstata y ovario. Los agentes alquilantes se administran oral o intravenosamente. Ejemplos de fármacos de esta categoría son: ciclofosfamida, mecloretamina y cisplatin (Platinol).

Para ver las figuras:

http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=486&lang=spanish

Categoría: Platinos

El cisplatino es el compuesto inorgánico cis-diaminodicloroplatino en el que el platino se encuentra en estado de oxidación +2. Actúa preferentemente sobre las bases del ADN, en particular con el nitrógeno en posición 7 de la guanina debido a su gran nucleofilia. Además, se comporta como un agente bifuncional produciendo enlaces cruzados entre las dos hebras del ADN. Su mecanismo de acción es similiar forman complejos con el ADN a través de uniones desoxiguanosinas, bloqueando su replicación y la transcripción a ARN.



La tiourea y otros tioles presentan avidez por el platino y lo desplazan de su unión al ADN, por lo que se comportan como agentes de rescate.
Derivados del cisplatino que mejoran su toxicidad son el carboplatino y el oxaliplatino (Eloxatin).
Se ha recurrido a utilizar fármacos que protejan a los tejidos de la toxicidad del cisplatino: amifostina (Ethyol), compuesto sulfhidrilo orgánico que actúa reduciendo la formación de radicales reactivos de oxígeno, por inactivación de radicales por interacción directa y donación de protones al ADN lesionado por causa de dichos radicales.

Diana:

Nombre:

Oxaliplatino

Comercial:

Eloxatin ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El oxaliplatino pertenece a la tercera generación de derivados del platino. El oxaliplatino tiene un mecanismo de acción similar al de otros derivados del platino, pero su espectro de actividad es diferente. Es un potente inhibidor de la síntesis de DNA que utiliza como ligando portador el 1,2-diaminociclohexano, que le confiere una mayor actividad y un espectro de actividad diferente al del cisplatino o carboplatino. Además, el oxaliplatino es menos nefrotóxico y menos mielotóxico que el carboplatino.

Mecanismo de acción: el oxallplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo. Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

La experiencia clínica en pacientes con cáncer colorrectal no pretratados, muestra que el tratamiento con oxaliplatino (85 mg/m2 repetido cada dos semanas) combinado con 5-fluororuracilo/leucovorin, comparado con 5-fluororuracilo/leucovorin solo, aumenta a más del doble el porcentaje de respuesta (49% versus 22%) y prolonga la supervivencia libre de progresión (8,2 versus 6 meses). No se encontraron diferencias estadísticas entre los dos grupos de tratamiento para cualquiera de las dimensiones de la calidad de vida. Sin embargo, los logros en la calidad de vida fueron mejores en el brazo control para el estado global de salud y dolor, y peores en el brazo tratado con oxaliplatino para náuseas y vómitos. En pacientes con cáncer colorrectal metastásico no pretratado, el oxaliplatino dado a una dosis de 130 mg/m2 cada tres semanas y combinado con 5-fluorouracilo/leucovorin se evaluó también en comparación con 5-fluorouracilo/leucovorin sólo. La eficacia de los resultados fueron de la misma magnitud que los obtenidos con un régimen de 85 mg/m2 cada dos semanas. oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo/ leucovorin aumenta en más del doble el porcentaje de respuesta (34% versus 12%) y prolonga la supervivencia libre de progresión (8,3 versus 4,2 meses).

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/o013.htm

ACCION Y MECANISMO :
Antineoplásico, perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero único, el Cis-[trans-l-1,2-DACH) platino].
Muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cancer colorectal en humanos. Demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo. Aunque no está totalmente elucidado, parece que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

FARMACOCINETICA :
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 h a 130 mg/ m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos, registraron los siguientes datos:
Al final de la perfusión de 2 h, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/ m2 cada dos semanas o 130 mg/ m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.
La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.
In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450.
Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 h.
La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.
La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 h tras administración.
En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.
Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ( 2,18 l/h a 9,95 ( 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ( 40,9 l a 241 ( 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

INDICACIONES :
En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:
- CANCER COLORRECTAL: Tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.
- CANCER DE COLON: Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke’s C) tras la resección completa del tumor primario.

POSOLOGIA :
Via iv:
- Adultos: 85 mg/m2 iv, repetida cada dos semanas (en el caso de tratamiento adyuvante se repetira durante 12 ciclos – 6 meses-). La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco. Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas. Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 h de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5%.
Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para cada dos semanas de régimen de tratamiento, se ha utilizado 5-fluorouracilo en bolus y perfusión continua.
- Insuficiencia renal: no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada. No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.
- Insuficiencia hepática: no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda de oxaliplatino en el subconjunto de pacientes con anomalías en la función hepática. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.
- Ancianos: no se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica a la dosis en pacientes ancianos.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
- Oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Unicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir y diluir el liofilizado.
- La administración de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.
- No se requiere hiperhidratación.
- El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5%, se perfundirá bien por vía venosa periférica, bien por vía venosa central durante 2-6 h.
- En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

CONTRAINDICACIONES :
- Antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino.
- DEPRESION MEDULAR antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos <2x10(9)/l y/o plaquetas <100x10(9)/l.
- NEUROPATIA PERIFERICA sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco.
- Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina (30 ml/min).

PRECAUCIONES :
- La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.
- INSUFICIENCIA RENAL: no se ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrotóxico. Sin embargo, debido a la información limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada de acuerdo a la toxicidad.
- Reacciones alérgicas. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado.
- Extravasación. Oxaliplatino es poco o nada vesicante. Sin embargo, en caso de extravasación, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se iniciará un tratamiento sintomático local.
- Toxicidad neurológica. La toxicidad neurológica deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después periódicamente.
En los pacientes que desarrollen DISESTESIA laringofaríngea aguda durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 h de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 h.
En caso de aparición de síntomas neurológicos (PARESTESIA, HORMIGUEO), el ajuste de la dosis de oxaliplatino será función de la duración y gravedad de dichos síntomas:
* Si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2.
* Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2.
* Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.
* Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.
- Emesis. La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo.
- Toxicidad hematológica. Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5x10(9)/l o plaquetas < 50x10(9)/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.
- Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.
- Si aparece DIARREA de grado 4 (OMS), NEUTROPENIA de grado 3-4 (neutrófilos < 1x10(9)/l ) o TROMBOPENIA de grado 3-4 (plaquetas < 50x10(9)/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá en un 25% adicionalmente a la adaptación de la dosis de 5-fluorouracilo requerida.

INTERACCIONES :
- Pemetrexed: éste se elimina inalterado por vía renal, principalmente mediante secreción tubular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos como los derivados del platino, podría producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario el uso concomitante, debe vigilarse estrechamente el aclaramiento de creatinina.

http://adolfoneda.com/oxaliplatino-2/

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