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Tipo: Antimetabolitos

Los antimetabolitos bloquean el crecimiento celular al interferir con la síntesis de DNA. Estos medicamentos operan simulando una sustancia que participa en la síntesis de DNA e inhiben la producción de un ácido necesario para que el DNA sea sintetizado. Los antimetabolitos afectan la etapa “S” del ciclo celular y sirven para tratar tumores de la vía digestiva, mamarios y ováricos. Se administran por vía oral o intravenosa; ejemplos de ellos son 6-mercaptopurina y 5-fluorouracilo.

Categoría: Análogos del ácido fólico

El más utilizado es el metotrexato o ametopterina (MTX) que se comporta como un inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, enzima limitante de la vía que transforma el ácido fólico en ácido folínico, metabolito activo que actúa como cofactor en reacciones de transferencia de grupos monocarbonados.
El MTX, como casi todos los antimetabolitos, muestra selectividad parcial por células tumorales y toxicidad contra las células normales en división rápida, como la médula ósea y el epitelio gastrointestinal.
Un análogo es el raltitrexed (Tomudex), derivado del ácido glutámico que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima necesaria para la síntesis de ADN.
Los antagonistas del ácido fólico destruyen células durante la fase S del ciclo celular y tienen su mayor eficacia cuando inician la fase logarítmica de su proliferación.

Diana:

Nombre:

Pemetrexed

Comercial:

Alimta ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Sites of Action of Pemetrexed. Actions of pemetrexed on purine and pyrimidine pathways in DNA synthesis. dUMP, Deoxyuridine Monophosphate; TMP, Thymidine Monophosphate; CH2FH2, Methylenetetrahydrofolate; CHOFH4, 10-Formyltetrahydrofolate; FH2, Dihydrofolate; FH4, Tetrahydrofolate; DHFR, Dihydrofolate Reductase; GARFT, Glycinamide Ribonucleotide Formyl Transferase.

http://www.medscape.com/content/2003/00/46/65/466536/466536_fig.html

El pemetrexed es un agente antineoplásico antifolato multidiana, que ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para la replicación celular.

El pemetrexed en monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que han sido tratados previamente con quimioterapia. El pemetrexed, en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente.

Mecanismo de acción: Los estudios in vitro han mostrado que el pemetrexed se comporta como un antifolato multidiana inhibiendo la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido 11 formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. El pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos unidos a folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas.

Farmacocinética: Después de dosis intravenosas en infusión de 10 min., el pemetrexed tiene un volumen de distribución en el estado de equilibrio de 9 l/m2. El fármaco se une en aproximadamente un 81 %. La unión a proteínas plasmáticas no se ve afectada de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal. El pemetrexed experimenta un escaso metabolismo hepático, eliminándose principalmente por vía urinaria: entre un 70-90 % de la dosis administrada se recupera inalterada en orina en las primeras 24 horas tras su administración. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml/min y la vida media de eliminación del plasma es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19,3 %). El área bajo la curva del pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma, aumentan proporcionalmente con la dosis. Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed permanecen durante múltiples ciclos de tratamiento. Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed no se ven influenciadas por la administración concomitante de cisplatino. Los suplementos con ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular no afectan a la farmacocinética de pemetrexed.

Toxicidad: La administración de pemetrexed a ratones preñados resultó en una disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso fetal y osificación incompleta de algunas estructuras óseas incluyendo fisura palatina.
La administración de pemetrexed en ratones macho resultó en toxicidad sobre la función reproductiva caracterizada por una tasa de fertilidad reducida y atrofia testicular. Esto sugiere que el pemetrexed puede alterar la fertilidad masculina. No se ha investigado la fertilidad en mujeres.
El pemetrexed no ha demostrado ser mutagénico ni en el test in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hamster chino, ni en el ensayo de Ames. Por el contrario, el pemetrexed es clastogénico en el test in vivo de micronúcleo en ratones.

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/p073.htm


ACCION Y MECANISMO :
- ANTIMETABOLITO DE ACIDO FOLICO, antineoplásico, ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para la replicación celular. Inhibe la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana protéicos unidos a folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorares y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas.

FARMACOCINETICA :
- Distribución: pemetrexed tiene un volumen de distribución de 9 l/m2. Su grado de unión a las protaínas plasmáticas es aproximadamente del 81 %. La unión a proteínas plasmáticas no se ve afectada de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal.
- Metabolismo: sufre un escaso metabolismo hepático.
- Eliminación: es principalmente eliminado por vía urinaria; entre un 70- 90 % de la dosis administrada se recupera inalterada en orina en las primeras 24 horas. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml/min y la vida media de eliminación del plasma es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19,3 %). El área bajo la curva de pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma, aumentan proporcionalmente con ladosis.

- La farmacocinética de pemetrexed no se ven influenciadas por la administración concomitante de Cisplatino, ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular.

INDICACIONES :
- MESOTELIOMA PLEURAL maligno: en combinación con cisplatino, está indicado en mesotelioma pleural maligno no resecable, en pacientes que no han recibido quimioterapia previamente.
- CANCER DE PULMON no microcítico:
* en monoterapia, está indicado para el tratamiento de segunda línea de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa.
* en monoterapia, está indicado como tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquéllos que tengan histología predominantemente de célula escamosa, cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de un régimen quimioterápico basado en un platino. El tratamiento en primera línea debería incluir un doblete formado por un platino con gemcitabina, paclitaxel, o docetaxel.
* en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera línea de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos pacientes que tengan una histología predominantemente de célula escamosa.

POSOLOGIA :
- Adultos, perfusión: tanto en combinación con cisplatino como en monoterapia, la dosis recomendada es de 500 mg/m2 del área de superficie corporal administrados en perfusión intravenosa el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis de cisplatino (75 mg/m2) se administrará aproximadamente 30 min. después de completar la perfusión de pemetrexed.
* Premedicación: Para reducir las reacciones cutáneas, administrar un corticosteroide (equivalente a 4 mg de dexametasona oral /12 h) el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. .
Para reducir la toxicidad, se debe administrar también suplementos vitamínicos de ácido fólico y vitamina B12. Se debe tomar diariamente ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que lo contenga (350 a 1.000 microgramos). Deben tomarse por lo menos 5 dosis de ácido fólico durante los 7 días previos a la primera dosis de pemetrexed, y continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis del antineoplásico. También se debe administrar vitamina B12 (1.000 microgramos) intramuscular en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vez cada 3 ciclos. Tras la primera inyección, las posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed.
* Monitorización: Antes de cada dosis realizar un recuento sanguíneo completo y pruebas bioquímicas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo, es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos > o = 1.500 células/mm3, plaquetas > o = 100.000 células/mm3, ClCr > o = 45 ml/min, bilirrubina total < o = 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina, AST y ALT deben ser < o = 3 veces el límite superior de la normalidad, aceptándose valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT < o = 5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.
* Ajuste de la dosis: al comienzo de un nuevo ciclo se debe ajustar la dosis en base al nadir de los recuentos hematológicos o a la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarse hasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad los pacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis siguientes, aplicables tanto al uso como agente único o en combinación con cisplatino:
a. Nadir de recuento absoluto de neutrófilos < 500 /mm3 y nadir de plaquetas > o = 50.000 /mm3: 75% de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
b. Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3, independientemente del nadir del recuento absoluto de neutrófilos: 75 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
c. Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3 con hemorragiaa, con independencia del nadir de recuento absoluto de neutrófilos: 50 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe retrasar la administración hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor o igual al que el paciente presentaba antes del tratamiento. Ajustes de dosis por toxicidad no hematológica:
a. Cualquier toxicidad grado 3 o 4 excepto mucositis: 75 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
b. Cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado) o diarrea grado 3 o 4: 75 % de la dosis de pemetrexed y de cisplatino.
c. Mucositis grado 3 o 4: 50 % de la dosis previa de pemetrexed y 100 % de la dosis previa de cisplatino.
d. En el caso de que aparezca neurotoxicidad, los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad grado 3 o 4. Para el resto de grados de neurotoxicidad:
a. Grados 0-1: 100 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
b. Grado 2: 100 % de la dosis previa de pemetrexed y 50 % de la dosis previa de cisplatino.
Suspensión del tratamiento: ante cualquier toxicidad hematológica o no hematológica grado 3 o 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidad grado 3 ó 4.
- Ancianos: No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.
- Niños y adolescentes: No se recomienda en pacientes menores de 18 años, debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: pemetrexed se elimina inalterado principalmente por excreción renal. En estudios clínicos, los pacientes con ClCr > o = 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendados para todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de pemetrexed en pacientes con ClCr < 45 ml/min, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.
- Insuficiencia hepática: No se ha identificado ninguna relación entre la farmacocinética de pemetrexed y la AST, ALT o bilirrubina total. Sin embargo, no se han estudiado específicamente pacientes con disfunción hepática con bilirrubina >1.5 veces el límite superior de la normalidad y/o transaminasas>3 veces el límite superior de la normalidad o ambas en ausencia de metástasis hepáticas, o transaminasas>5 veces el límite susperior de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Perfusión intravenosa durante 10 min. el primer día de cada ciclo de 21 días. El cisplatino debe administrarse aproximadamente 30 min. después de completar la perfusión de pemetrexed.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al pemetrexed.
- Lactancia: Durante el tratamiento con pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna (ver epígrafe 4.6.).
- Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla.

PRECAUCIONES :
- DEPRESION MEDULAR: Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia. La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis (ver posología). Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) vuelva a ser > o =1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a ser > o = 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores. En el ensayo de fase III en mesotelioma, se observó una toxicidad global menor y una reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas grado 3/4 tales como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grado 3/4, cuando se administraron como premedicación ácido fólico y vitamina B12. Por tanto, se debe advertir a los pacientes tratados con pemetrexed de la necesidad e importancia de que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
- ERUPCIONES EXANTEMATICAS: Se han comunicado reacciones cutáneas en pacientes que no han recibido un tratamiento previo con un corticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y la gravedad de reacciones cutáneas.
- INSUFICIENCIA RENAL: No se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (falta de experiencia clínica). Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con pemetrexed, deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
- DERRAME PLEURAL, ASCITIS: Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con pemetrexed. En pacientes con líquido en tercer espacio en cantidad clínicamente significativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de pemetrexed.
- DESHIDRATACION: Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones.
- CARDIOPATIA: Se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontenimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían de factores de riesgo cardiovascular previos.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Siempre debe ser administrado bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia antineoplásica.
- El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo.
- Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.
- Se recomienda que las mujeres fértiles empleen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pemetrexed.

INTERACCIONES :
- Antiinflamatorios no esteroídicos: En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, como ibuprofeno > 1.600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (> 1,3g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a pemetrexed. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINE o ácido acetilsalicílico
con pemetrexed en pacientes con la función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal leve a debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINE (p. ej. ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINE de semividas más largas como piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante, durante al menos los cinco días anteriores, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
- Nefrotóxicos (aminoglucósidos, ciclosporina, derivados del platino): pemetrexed se elimina inalterado por vía renal, principalmente mediante secreción tubular (en menor medida mediante filtración glomerular). La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos podría producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. La combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario el uso concomitante, debe vigilarse estrechamente el aclaramiento de creatinina.
- Probenecid, penicilina: La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular pueden, potencialmente, resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Si fuera necesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina.
- Vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de padecer la enfermedad generalizada. Uso contraindicado.
- Vacunas con microorganismos vivos atenuados: uso concomitante no recomendado. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomelitis).

http://adolfoneda.com/pemetrexed/

Cánceres indicados:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Mesotelioma pleural maligno

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