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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: mTOR

Hasta los conocimientos de que disponemos hoy en día, la vía molecular más involucrada en la patogénesis de los tumores Neuroendocrinos (TNEs) es sin duda la vía de receptor tirosina quinasa (RTK) – fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) – Akt – mTOR (mammalian target of ramamycin). mTOR es una quinasa intracelular serina-treonina que se sitúa por debajo de la señalización de PI3K-AKT. En situación fisiológica, la vía de PI3K-AKT-mTOR juega un papel importante en la regulación del crecimiento celular, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celular, así como la regulación de los niveles de nutrientes y energía celulares, la síntesis proteica, la autofagia, la transcripción y el estatus redox. mTOR integra múltiples señales incluyendo factores de crecimiento (como EGF y IGF-1/2) y mitógenos. mTOR destaca también por estar involucrada en el proceso de angiogénesis regulando la translación y la actividad del factor inducible por la hipoxia (HIF-1) que está relacionado con la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en situaciones de hipoxia1, 2.

La hiperactivación de la señal mediada por mTOR está relacionada con el desarrollo, el crecimiento y la proliferación de hasta el 50% de los cánceres humanos. mTOR actúa como la subunidad catalítica de dos complejos distintos, el complejo mTOR de tipo 1 (mTORC1), compuesto por 4 proteínas (mTOR, LST8, PRAS40 y RAPTOR), y el complejo de tipo 2 (mTORC2), compuesto por 5 unidades (mTOR, LST8, SIN1, PROTOR1 y RICTOR) siendo este último complejo el considerado como el mayor efector de la vía Pi3K-Akt-mTOR3, 4.

La vía molecular de mTOR ha sido sujeto de múltiples estudios debido a que mutaciones genéticas o aumentos de expresión de varios componentes involucrados en la vía PI3K-AKT-mTOR se han relacionado con la inducción de la transformación maligna celular, la desregulación de la proliferación y la quimioresistencia y también porque uno de los efectos de la activación de mTOR es la inducción de la expresión de VEGF a través de la fosforilación de HIF-1α, que contribuye a la tumorogénesis y neoangiogénesis.

Diana:mTOR

mTOR es una quinasa que funciona como interruptor entre el metabolismo anabólico y catabólico y, como tal, constituye una diana para el diseño de drogas anticancerígenas. La vía de mTOR se encuentra regulada en células eucarióticas a través de la vía PI3K/Akt y es estimulada en repuesta a mitógenos y nutrientes. Dado su importante papel en procesos fundamentales en cáncer, mTOR se considera como una diana terapéutica de interés. Los inhibidores de mTOR, la rapamicina y sus derivados, muestran buenas respuestas en ensayos clínicos. Esto anuncia el principio de amplios programas clínicos para evaluar más profundamente la respuesta a inhibidores de mTOR en varios tipos tumorales.

Nombre:

Temsirolimus

Comercial:

Torisel ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: mTOR Inhibitors

Inactivating mutations of phosphatase and tensin homolog (PTEN), a tumor suppressor gene, are found in 40% to 60% of endometrial cancers. As measured by immunohistochemistry, a loss or decrease of PTEN expression was seen in 66% of 61 endometrioid-type cancers, whereas four of five uterine serous carcinomas showed intense PTEN staining. PTEN-deficient cells are sensitive to mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors in vitro since loss of PTEN leads to constitutive activation of Akt, which in turn upregulates mTOR activity (Figure).[59] Hence, there was interest in testing mTOR inhibitors in the treatment of endometrial cancer.

Molecular targets in endometrial cancer. From Rini BI. Temsirolimus, an inhibitor of mammalian target of rapamycin. Clin Cancer Res. 2008;14(5):1286-1290. © 2008 by the American Association for Cancer Research. Reproduced with permission of the American Association for Cancer Research via the Copyright Clearance Center.
http://www.medscape.com/viewarticle/586334_4

ACCION Y MECANISMO :
- ANTICANCEROSO. El temsirolimus es un inhibidor de la división celular. Se une a la proteína intracelular FKBP-12, y este complejo tiene capacidad para inhibir de forma selectiva la acción de la mTOR (mammalian target of rapamycin o diana de la rapamicina en mamíferos), una proteín-kinasa de serina y treonina que controla la traducción de ciertas proteínas (ciclinas de tipo D, c-myc, ornitina-descarboxilasa) reguladoras del ciclo celular. La inhibición de esta traducción proteica interrumpe la división celular en la etapa G1.
Por otra parte, afecta la traducción de ciertos factores inducidos en hipoxia (HIF-1 y HIF-2 alfa), que tienen la capacidad de permitir la adaptación de la célula tumoral a ambientes hipoxémicos y de generar el factor angiogénico VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Por tanto, podría reducir la resistencia de los tumores a los medios hipóxicos y la capacidad de generar nuevos vasos sanguíneos que les permitirían nutrirse.

FARMACOCINETICA :
Vía intravenosa:
En ensayos in vitro se ha observado que tanto el temsirolimus como el sirolimus son sustratos de la glicoproteína P, lo que podría afectar por tanto a su distribución y eliminación. No obstante, no se ha evaluado la importancia clínica de esta característica, ni la influencia de inductores o inhibidores de esta proteína.
- Absorción: La Cmax alcanzada tras la administración de una dosis de 25 mg fue de 585 ng/ml, con un AUC de 1627 ng•hora/ml.
- Distribución: El temsirolimus circula unido a las proteínas FKBP-12 de las propias células sanguíneas, ocupando la mitad de los sitios de unión de dichas proteínas. Presenta un Vd en pacientes con cáncer de 172 l.
- Metabolismo: El temsirolimus se metaboliza en el organismo generando fundamentalmente sirolimus o rapamicina, un metabolito igual de potente que el temsirolimus. Aunque no se han encontrado en el ser humano, durante los estudios in vitro se apreció la formación de otros metabolitos como seco-sirolimus y seco-temsirolimus, generados por procesos de hidroxilación, reducción y desmetilación.
- Eliminación: El temsirolimus se elimina fundamentalmente con las heces (78%), tanto inalterado como en forma de sirolimus. La eliminación renal fue minoritaria, con un 4,6% para ambas sustancias. El CL de temsirolimus fue de 150-230 ml/minuto. La semivida de eliminación fue de 17,7 horas (temsirolimus) y 73,3 horas (sirolimus).

INDICACIONES :
- CANCER DE RIÑON. Tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de células renales avanzado que presenten al menos tres de los siguientes factores de riesgo:
* Menos de un año del diagnóstico del carcinoma.
* Estado funcional de Karnofsky de 60-70.
* Hemoglobina inferior a la normalidad.
* Calcio corregido superior a 10 mg/dl.
* Niveles de lactato deshidrogenasa superiores a 1,5 veces el LSN.
* Presencia de más de una zona orgánica con presencia de metástasis.
- [LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO]. Tratamiento de adultos con linfoma de células del manto (LCM) que ha recaído y/o es resistente al tratamiento.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, intravenosa:
* Carcinoma de células renales: 25 mg, una vez a la semana, infusión iv en 30-60 min. El tratamiento se prolongará hasta que se demuestre la ausencia de efectos clínicos o hasta que las reacciones adversas sean inaceptables.
Si el paciente mostrase reacciones adversas significativas, se aconseja interrumpir temporalmente el tratamiento o reducir la dosis en cantidades de 5 mg/semana.
* Linfoma de células del manto: 175 mg, a perfundir en 30 a 60 min, una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por 75 mg/semana, perfundidos en 30 a 60 min. La dosis inicial de 175 mg se asoció a una incidencia importante de acontecimientos adversos, requiriendo la reducción/retraso de la dosis en la mayoría de los pacientes. El manejo de las sospechas de reacciones adversas podría requerir la interrupción temporal y/o la
reducción de la dosis de temsirolimus de acuerdo a las directrices que se señalan en las siguientes
tablas. En caso de sospecha de reacción no controlable con retrasos de dosis y/o el tratamiento médico
adecuado, deberá reducirse la dosis de temsirolimus de acuerdo a la siguiente tabla de reducción de
dosis.
Modificaciones de la dosis según los valores semanales de:
- Si RAN >1000 celulas/mm3 y plaquetas > 50.000 células/mm3, 100% de la dosis prevista.
- Si RAN <1000 celulas/mm3 y plaquetas < 50.000 células/mm3, interrupción.
Tras la recuperación a RAN 1.000 células/mm3 y plaquetas 50.000 células/mm3, se modificarán las dosis al siguiente nivel más bajo de dosis de acuerdo a (1). Si el paciente no pudiera mantener un RAN >1.000 células/mm3 y plaquetas 50.000 células/mm3 con este nuevo nivel de dosis reducida, se cambiará al siguiente nivel de dosis más bajo tras la recuperación de los recuentos hematológicos.
(1): Niveles de reducción de dosis: Dosis inicial: 175 mg y dosis de continuación 75 mg
- Primer nivel: reducir dosis inicial a 75 mg y dosis de continuación a 50 mg.
- Segundo nivel: reducri dosis inicial a 50 mg y dosis de continuación a 50 mg.
- Niños, intravenosa: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del temsirolimus en niños.
- Insuficiencia hepática: En pacientes con carcinoma de células renales e insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 veces el límite superior de normalidad con cualquier anomalía de la AST, o como se define por la clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada en pacientes con recuento basal de plaquetas mayor o igual 100 x 10^9/l es de 10 mg iv una vez a la semana perfundidos a lo largo de un periodo de 30-60 minutos.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
- Infusión iv lenta, en un período de 30-60 minutos. El volumen total (1,2 ml) de 1 vial de 25 mg/ml concentrado debe diluirse con 1,8 ml de disolvente extraído para lograr 10 mg/ml. Se extrae la cantidad requerida de temsirolimus 10 mg/ml y se inyecta rápidamente en solución
inyectable de cloruro sódico 0,9%.
30 minutos antes de iniciar la infusión, se aconseja administrar una dosis de 25-50 mg de difenhidramina por vía intravenosa, o la cantidad equivalente de otro antihistamínico similar, para prevenir la aparición de posibles reacciones alérgicas.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al temsirolimus o a cualquier excipiente del medicamento.
- Linfoma de células del manto e insuficiencia hepática moderada o severa.

PRECAUCIONES :
- INSUFICIENCIA RENAL. No se ha evaluado la seguridad y eficacia del temsirolimus en pacientes con insuficiencia renal. Se han descrito casos de insuficiencia renal, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con temsirolimus. Se recomienda extremar las precauciones.
- INSUFICIENCIA HEPATICA. No se ha evaluado la seguridad y eficacia del temsirolimus en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que se aconseja extremar las precauciones. Como el temsirolimus se elimina mediante metabolismo, en caso de insuficiencia hepática severa (clase C de Child-Pugh) podría producirse una acumulación, por lo que se aconseja evitar su utilización (Véase Contraindicaciones).
- DIABETES. El tratamiento con temsirolimus se ha asociado frecuentemente con fenómenos de hiperglucemia, que necesitaron en ocasiones iniciar un tratamiento con insulina o antidiabéticos oral, o bien incrementar la posología de los mismos en pacientes diabéticos.
- DISLIPEMIA. El temsirolimus se ha asociado frecuentemente con casos de HIPERTRIGLICERIDEMIA o HIPERCOLESTEROLEMIA, que podrían obligar a iniciar un tratamiento con hipolipemiantes. Se aconseja monitorizar los niveles de colesterol y triglicéridos durante el tratamiento.
- CATARATAS. En pacientes tratados con temsirolimus e interferón alfa se han comunicado un aumento de la incidencia de cataratas. Se aconseja revisar el estado del cristalino periódicamente, especialmente si el paciente describe una pérdida de visión o visión borrosa.
- Hemorragia cerebral. En pacientes con TUMOR CEREBRAL, ya sean primarios o metástasis de un carcinoma renal, tratados con anticoagulantes existe riesgo de que se produzca una hemorragia cerebral fatal. Se recomienda evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.
- CIRUGIA. El temsirolimus podría alterar la cicatrización de heridas, por lo que se aconseja evaluar la cicatrización en el periodo postquirúrgico.
- INFECCION. El temsirolimus podría producir efectos inmunosupresores, por lo que los pacientes con infecciones activas deberán ser estrechamente vigilados.
- Reacciones de hipersensibilidad. Se han comunicado casos de reacciones alérgicas, incluso anafilácticas, durante la administración por infusión del temsirolimus. Estas reacciones de hipersensibilidad se han descrito también tras la administración oral, apareciendo reacciones anafilácticas, con angioedema, dermatitis exfoliativa o vasculitis de tipo alérgico.
Se recomienda administrar previamente un antihistamínico (25-50 mg difenhidramina, iv) y vigilar estrechamente a los pacientes durante la administración del temsirolimus, así como al finalizar la infusión. Si apareciesen síntomas de reacciones alérgicas, se aconseja suspender la infusión y vigilar al paciente durante al menos 30-60 minutos, en función de la gravedad del cuadro.
El oncólogo valorará la necesidad de reinstaurar el tratamiento, administrando 30 minutos antes un antihistamínico H1 si no se hubiera hecho previamente, así como un antihistamínico H2 (20 mg famotidina iv; 50 mg ranitidina iv). La infusión de temsirolimus se llevará a cabo lo más lentamente posible, en 60 minutos.
- Ajustes posológicos. En caso de que el paciente presente un recuento de neutrófilos inferior a 1000/mm(3), de plaquetas inferior a 75000/mm(3) o aparezca cualquier reacción adversa grave (de grado 3 o superior), se aconseja suspender hasta que la toxicidad se reduzca a grado 2, y a continuación se reiniciará el tratamiento con una reducción de dosis de 5 mg a la semana. La dosis no debe ser menor de 15 mg a la semana.
- Enfermedad pulmonar intersticial. Se han descrito casos de neumonitis intersticial, en raros casos mortales, en pacientes tratados con temsirolimus. En algunos pacientes la neumonitis fue asintomática, mientras que otros cursaron con tos, fiebre o disnea. En ocasiones se ha necesitado suspender la administración de temsirolimus y administrar corticoides y/o antibióticos, aunque en ciertos pacientes la neumonitis fue autolimitada. Se recomienda vigilar a los pacientes que desarrollen síntomas respiratorios.

http://adolfoneda.com/temsirolimus/


Disponible en España temsirolimus (Torisel®), un nuevo medicamento que mejora la supervivencia de los pacientes con carcinoma de células renales

Se abre una nueva puerta para los pacientes con cáncer de células renales avanzado

Se trata del primer fármaco que ha mejorado en un 49% la supervivencia global de los pacientes con carcinoma de células renales de mal pronóstico.

Cada año se registran alrededor de 4.000 nuevos casos de pacientes con esta patología en España.


Se abre una nueva puerta para los pacientes con cáncer de células renales avanzado

DISPONIBLE EN ESPAÑA TEMSIROLIMUS (TORISEL®), UN NUEVO MEDICAMENTO QUE MEJORA LA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES

Se trata del primer fármaco que ha mejorado en un 49% la supervivencia global de los pacientes con carcinoma de células renales de mal pronóstico.

Cada año se registran alrededor de 4.000 nuevos casos de pacientes con esta patología en España.



Madrid, 29 de septiembre 2008 – Temsirolimus (Torisel®) ha recibido recientemente la aprobación de la Agencia Española del Medicamento para su comercialización en España, como terapia de primera línea para pacientes con carcinoma de células renales avanzado que tengan, al menos, tres de los seis factores pronósticos de riesgo. Temsirolimus (Torisel®) supone un avance importante para todas aquellas personas a quienes se las ha diagnosticado éste tipo de cáncer, ya que es el primer fármaco que consigue mejorar la supervivencia global de estos pacientes en un 49%.

En nuestro país se registran alrededor de 4.000 nuevos casos de pacientes con cáncer renal en España, de los cuales mueren más de 1.600, según los últimos datos de Globocan 2002 de la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer. La forma más común de estos tumores malignos de riñón es el carcinoma de células renales (CCR), un tipo de cáncer que ocupa el noveno puesto entre las neoplasias más frecuentes y que representa el 85% de los tumores renales detectados cada año en Europa. De estos, aproximadamente un 40% de los pacientes tiene la enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico. “El cáncer de riñón puede no producir síntomas durante mucho tiempo, por lo que, en la mayor parte de los casos, los diagnósticos se realizan en fases tardías cuando la enfermedad esta avanzada” destaca el doctor Ignacio Durán coordinador del Programa de Tumores Genitourinarios y co-director de la Unidad de Desarrollo de Nuevos Fármacos del Centro Integral Oncológico Clara Campal (CIOCC).

“Los últimos 5 años han supuesto una autentica “revolución” en el tratamiento del cáncer renal. Hemos pasado de disponer de fármacos poco eficaces y muy tóxicos, a tener a nuestra disposición fármacos con eficacias muy notables como temsirolimus (Torisel®), que se convierte en la primera elección en pacientes con CCR de pobre pronostico que no han sido previamente tratados, y en aquellos pacientes con histologías diferentes a las células claras independientemente del grupo pronostico”, explica el doctor Durán.

“Temsirolimus (Torisel®) constituye una innovación en el sentido que actúa sobre una vía molecular diferente, la vía de la mTOR quinasa, un importante regulador de la proliferación, crecimiento y supervivencia celular” añade el doctor J. Pablo Maroto Rey, adjunto del Servicio de Oncología Médica y Subespecialista en Tumores Urológicos, del hospital Sant Pau de Barcelona. El oncólogo continúa señalando que “la molécula, indirectamente, tiene también un efecto antiangiogénico, es decir que disminuye la formación de vasos por parte del tumor y con ello la velocidad de crecimiento”.

A partir de ahora, los pacientes con tumores renales avanzados de mal pronóstico disponen de un tratamiento que ha demostrado una notable eficacia y un perfil de seguridad muy bueno. En palabras del doctor Maroto “la relación beneficio-riesgo es claramente favorable al fármaco y los efectos secundarios son en general fácilmente controlables”.

La autorización de temsirolimus (Torisel®) está avalada por los resultados de seguridad y eficacia observados en un ensayo clínico en fase III, que muestra que la supervivencia media de los pacientes tratados con temsirolimus (Torisel®) fue de 10,9 meses frente a los 7,3 meses de los tratados con interferón-alfa. En este ensayo clínico participaron, divididos en tres grupos, 626 pacientes con cáncer renal avanzado con, al menos, tres de los seis factores de riesgo pronóstico adverso sin que hubieran recibido ninguna terapia sistémica anterior. “Este ensayo clínico es el primero en demostrar beneficio en supervivencia con la utilización de un fármaco dirigido hacia una diana terapéutica que en este caso es la vía de la m-TOR. Este grupo de pacientes tiene una expectativa de vida muy limitada, aproximadamente de cuatro o cinco meses y con este tratamiento se ha logrado un incremento del 49% con respecto al tratamiento convencional”, resalta el doctor Joaquim Bellmunt, jefe de sección de tumores genitourinarios del Servicio de Oncología del Hospital del Mar de Barcelona y presidente del Grupo Español para el Estudio del Cáncer Urológico (SOGUG).

Sobre temsirolimus (Torisel®)
Temsirolimus (Torisel®) es un inhibidor de la vía de la mTOR quinasa aprobado por las autoridades norteamericanas (FDA) en junio de 2007 y por la Unión Europea (EMEA) en noviembre de 2007, indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes que presentan carcinoma de células renales avanzado con, como mínimo, tres de seis factores de riesgo pronósticos.

El pasado mes de enero, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) aceptó para revisión la solicitud de ampliación de la indicación de temsirolimus para el tratamiento del linfoma de células del manto resistente y/o su recaída, un tipo raro de linfoma no-Hodgkin que supone cerca del 6% de este tipo de linfomas y que cuenta además con la tasa más baja de supervivencia a cinco años entre todos los linfomas.


Sobre Wyeth
Wyeth dedica su actividad al desarrollo de productos en las áreas de salud de la mujer, enfermedades infecciosas, gastrointestinal, sistema nervioso central, inflamación, trasplante, hemofilia, oncología, vacunas y productos nutricionales. Wyeth es una de las mayores compañías del mundo dedicadas a la investigación y cuidado de la salud.

Wyeth es líder en investigación, desarrollo, fabricación y comercialización de fármacos, vacunas, productos biotecnológicos y medicamentos sin prescripción que mejoran la calidad de vida de las personas en todo el mundo. Las principales divisiones de la compañía incluyen Wyeth Pharmaceuticals, Wyeth Consumer Healthcare y Fort Dodge Animal Health, que opera en el sector veterinario.


Para más información y gestión de entrevistas:
Wyeth Comunicación: Ignacio González. Tel. 91 334 52 14
Weber Shandwick: Lucía Osorio Tel. 91 745 86 35

http://www.accesomedia.com/display_release.html?id=49570

http://oncochat.typepad.com/oncochat/renal-cancer/

http://www.biocancer.com/journal/194/la-ruta-mtor-como-diana-terapeutica

http://getne.org/Profesionales/MaterialeducacionalenTNEs/PapeldelavíaPi3KAktmTORenlagénesis.aspx

Cánceres indicados:

Cáncer de células renales
Linfoma no Hodgkin

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