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Tipo: Inhibidores de Topoisomerasas

Las topoisomerasas del ADN son enzimas nucleares que controlan, mantienen y modifican las estructuras y la topología del ADN durante los procesos de replicación y traslación del material genético. Los fármacos anticancerosos que ejercen su acción a este nivel estimulan y estabilizan los complejos ADN-enzima provocando la escisión mantenida de la cadena de ADN y la pérdida de su función.




La helicasa rompe los puentes de hidrógeno de la doble hélice permitiendo el avance de la horquilla de replicación.
La topoisomerasa impide que el ADN se enrede debido al superenrollamiento producido por la separación de la doble hélice.
Las proteínas SSB se unen la hebra discontínua de ADN, impidiendo que ésta se una consigo misma.
La ADN polimerasa III sintetiza la cadena complementaria de forma continua en la hebra adelantada y de forma discontínua en la hebra rezagada.
La ARN primasa sintetiza el cebador de ARN necesario para la síntesis de la cadena complementaria a la cadena rezagada.
La ADN ligasa une los fragmentos de Okazaki.
El cebador: son pequeñas unidades de RNA que se unen a los fragmentos para que la ADN polimerasa reconozca donde debe unirse.

http://es.wikipedia.org/wiki/Replicación_de_ADN

Son inhibidores de la topoisomerasa I el irinotecán (CPT-11, Campto) y el topotecán (Hycamtin). La reacción adversa más limitante es la leucopenia. Son inhibidores de la topoisomerasa II el etopósido (VP-16, Vepesid, Eposin) y el tenipósido (VM-26, Vumon), glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina, extraída del Podophylum peltatum.
También inhiben la topoisomerasa II los antibióticos antraciclínicos y mitoxantronas, que veremos más adelante.

Categoría: Inhibidor de la topoisomerasa I

La Topoisomerasa tipo I corta una hebra de ADN, permitiendo de esta forma liberar las tensiones internas debidas a un excesivo enrrollamiento o a un enrrollamiento deficiente. Una vez que la tensión se ha relajado, pega los extremos de la hebra cortada. Al cortar una de las hebras se permite que la molécula rote alrededor del enlace que permanece íntegro reduciendo el estrés debido al enrrollamiento. Las topoiosmerasas de tipo I no requieren de ATP para su funcionamiento. Las topoisomerasas de tipo I son frecuentemente subdivididas en dos subclases: Topoisomerasas IA; las cuales tienen muchas similitudes estructurales y mecanísticas con las topoisomerasas de tipo II. Y topoisomerasas IB; las cuales utilizan un mecanismo de rotación controlada.

Algunos ejemplos de topoisomerasas de tipo IA incluyen a la topo I y a la topo III. En el pasado las topoisomerasas de tipo IB eran frecuentemente referidas como topoisomerasa de tipo I eucariotica, pero las topoisomerasas de tipo IB se encuentran presentes en los tres dominios de la vida. Es interesante notar que las topoisomerasas de tipo IA forman un intermediario covalente con el extremo 5' de la simple hebra de ADN, mientras que las topoisomerasas de tipo IB lo hacen con el extremo 3'.

Recientemente se ha identificado un nuevo tipo de isomerasa I(IC), llamada topo V. Esta a pesar de que resulta totalmente diferente a las topoisomerasas IA y IB desde el punto de vista estructural, comparte similitudes con el mecanismo de las topoisomerasas IB.

Categoría 2: Análogos de camptotecina

La camptoteticina es un medicamento citotóxico que posee propiedades antiproliferativas sobre varios tipos de tumores malignos, incluyendo el cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.

Fue aislado por primera vez en el año 1958 por M.E. Wall y M.C. Wani y determinada su estructura en 1966,mientras estudiaban de forma sistemática productos naturales que tuvieran propiedades anticancerosas. Se obtiene de la corteza y las hojas del árbol de origen chino Camptotheca acuminata y su acción se debe a la inhibición de la enzima topoisomerasa I. La síntesis de este compuesto radica en la importancia de crear análogos de este.

Diana:

Nombre:

Topotecán

Comercial:

Hycamtin ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Natural

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Stereoview of Topotecan binding. The Topotecan interactions with protein side chains for the lactone (A, blue) and carboxylate (B, gold) forms of the drug are depicted. Hydrogen bonds (predicted by contact distance and geometry of the refined atomic positions) are shown as solid blue lines, and the calculated interatomic distances are indicated. Labels for residues that result in resistance to CPT when mutated are highlighted in yellow. The oxygen atoms of water molecules are depicted as light blue spheres. Protein side chains are green, and noncarbon atoms are colored red for oxygen, blue for nitrogen, and magenta for phosphorus. The DNA and protein side chains that do not interact with Topotecan have been omitted from the figure.

http://www.pnas.org/content/99/24/15387.figures-only

ACCION Y MECANISMO :
Antitumoral, derivado de camptotecina, un alcaloide presente en un árbol de origen chino (Camptotheca acuminata), con potentes efectos efectos citotóxicos, debidos a la inhibición de la síntesis de ARN y ADN (específicos de la fase S del ciclo celular). Presentan un amplio espectro de actividad antitumoral, con efectos más marcados sobre carcinomas colorrectales, ováricos, mamarios, pulmonares y renales, incluyendo formas mulitirresistentes a quimioterapia.
Actúan inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I, el enzima intranuclear implicado en el desenrrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la replicación y transcripción del ADN. El enzima actúa uniéndose a regiones específicas de la cadena de ADN, rompiendo una de las hebras del ADN. Posteriormente, el enzima vuelve a soldar la cadena tras haberla desenrrollado.
Se ha sugerido que las células neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las células normales, lo que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a las células tumorales.

FARMACOCINETICA :
Presenta un volumen de distribución de 60-100 l/m2. Se elimina principalmente por vía renal (65-95%).
Metabolitos activos: El topotecán es hidrolizado (apertura del anillo lactónico y formación de un hidroxiácido), de forma no enzimática. Tras la administración en infusión iv contínua, el 50-70% del topotecán está en forma de hidroxiácido.
Cl total: 35-40 l/h/m2 (lactona); 13-25 l/h/m2 (hidroxiácido).
T1/2: 2-3 h (hasta 5 h en insuficiencia renal).

INDICACIONES :
En monoterapia:
- CANCER DE OVARIO metastático, después de fracaso de la terapia de primera línea o posteriores (viales).
- CANCER DE PULMON de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (viales y cápsulas).
En combinación con cisplatino:
- CANCER DE CERVIX: tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaido tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En las pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (viales).

POSOLOGIA :
Infusión iv (30 min):.
*Cáncer de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas:
- Adultos: Dosis inicial: 1,5 mg/m2/día, durante cinco días, seguido de tres semanas de descanso (ciclo). Se recomienda un mínimo de cuatro ciclos.
Antes de la administración del primer ciclo, las pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos > ó = 1,5×10(9)/l y un recuento de plaquetas > ó = 100×10(9)/l. No es necesaria premedicación rutinaria para los acontecimientos adversos no hematológicos.
Ciclos posteriores: No debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > ó = 1×10(9)/l, el recuento de plaquetas > ó = 100×10(9) y el nivel de hemoglobina > ó = 9 g/l (después de trasfusión si fuese necesario). En pacientes con neutropenia marcada (<500/mm3) o trombocitopenia marcada (<25.000/mm3), puede emplearse filgrastim o lenograstim, o bien dosis reducidas de topotecán: 1,25 mg/m2/día.

*Cáncer de cérvix:
- Adultos: Dosis inicial: 0,75 mg/m2 /día, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/ m2 /día y tras la dosis de topotecan. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.
Dosis posteriores: Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > ó = 1,5 x 10(9)/l, el recuento de plaquetas > ó = 100 x 10(9)/l y el nivel de hemoglobina > ó = a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).
En las pacientes que experimenten neutropenia febril (recuento de neutrófilos < 1 x 10 (9) /l, con una temperatura de 38ºC o superior) se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m 2 /día, en los siguientes ciclos.
En el caso de neutropenia febril, y como alternativa a la reducción de dosis, se recomienda la administración de G-CSF a las pacientes una vez completado el siguiente ciclo de tratamiento (antes de recurrir a la reducción de dosis), comenzando el día 4 del ciclo (y al menos 24 horas después de completar la administración de topotecan).
Si pese a la administración de G-CSF apareciera neutropenia febril, se recomienda en los siguientes ciclos una reducción de la dosis de topotecan en un 20% adicional, hasta 0,45 mg/m2 /día. Se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m2 /día en pacientes cuyo recuento de plaquetas disminuya por debajo de 10 x 10(9)/l.
Oral, cápsulas:
* Cáncer de pulmón de células pequeñas. Dosis inicial, 2,3 mg/m2/día administrados durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad.
Dosis posteriores: no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 10(9)/l, el recuento de plaquetas > 100 x 10(9)/l y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario). El manejo de neutropenia consiste bien en administrar topotecan junto con otros medicamentos (ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.
Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 ó más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han tenido un retraso en el tratamiento debido a la neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m2/día, hasta 1,9 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,5 mg/m2/día si fuese necesario).
De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10(9)/l. La administración de topotecan se interrumpió cuando fue necesario reducir la dosis por debajo de 1,5 mg/m2.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal
*Monoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña). No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecan en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m 2 /día durante 5 días consecutivos.
*Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix). En los ensayos clínicos realizados con topotecan en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica < ó = 1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecan/cisplatino la creatinina sérica supera 1,5 mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecan en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.
- Normas para la correcta administración: IV: Perfusión intravenosa diaria de 30 minutos. Reconstituir el vial de 4 mg con 4 ml de agua para inyección para proporcionar 1 mg/ml de topotecan. Para obtener una concentración final de entre 25 y 50 mcg/ml, diluir la solución reconstituida con ClNa al 0,9 %o glucosa al 5 %.
Cápsulas: Deben tragarse enteras, y no deben masticarse, machacarse o dividirse. Puede tomarse con o sin alimentos.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a los derivados de la camptotecina.
- NEUTROPENIA intensa (<1500/mm3) y/o TROMBOPENIA (<100.000/mm3).

PRECAUCIONES :
- INSUFICIENCIA RENAL y/o INSUFICIENCIA HEPATICA.
- Neutropenia, trombocitopenia y/o [ANEMIA] moderadas.
- Quimioterapia o radioterapia antitumoral previa.
- Actividades especiales: Si persiste la astenia, no se recomienda la conducción de vehículos ni el manejo de maquinaria peligrosa.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
>> Antes de la administración del primer ciclo, los pacientes deben presentar un recuento de neutrófilos > 1,5 x 10(9)/l, un recuento de plaquetas > 100 x 10(9)/l y un nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión, si fuese necesario).
- Monitorización: Debe controlarse de forma regular el recuento sanguineo, incluyendo plaquetas.

INTERACCIONES :
- Cisplatino: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad con aparición de neutropenia, tras la administración conjunta.
- Filgrastim: no se recomienda su admnistración conjunta ante el riesgo de agravamiento de neutropenia.
- Hipérico: no se han realizado estudios con topotecán, sin embargo, por ser sustrato del CYP3A4, podría tener lugar una reducción de su efecto de forma similar a la que sufre irinotecán. Precaución.

http://adolfoneda.com/topotecan/

http://es.oncolink.org/treatment/article.cfm?c=2&s=10&id=332

http://es.wikipedia.org/wiki/Topotecán

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