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Tipo: Agentes Alquilantes

Los agentes alquilantes funcionan por medio de tres mecanismos diferentes, los cuales todos alcanzan el mismo resultado - la interrupción de la función del ADN y la muerte celular.

En el primer mecanismo un agente alquilante (representado en la figura debajo como una estrella rosada) adhiere grupos alquilos (compuestos pequeños de carbono-ilustrados como triángulos rosados) a las bases del ADN. Esta alteración resulta en que el ADN sea fragmentado por las enzimas de reparo cuando éstas tratan de reemplazar las bases alquiladas (esquema 3 del diagrama debajo). Las bases alquiladas previenen el síntesis del ADN y la transcripción del ARN del ADN afectado.



Un segundo mecanismo por el cual los agentes alquilantes causan daño al ADN es en la formación de puentes cruzados, uniones entre átomos en el ADN (las cadenas rosadas debajo). En este proceso, dos bases son unidas por medio de un agente alquilante que tiene dos sitios de unión con el ADN. Los puentes pueden ser formados dentro de una sola molécula de ADN (como es ilustrado debajo) o como puentes cruzados que conectan dos moléculas distintas de ADN. Este enlace previene el ADN de ser separado para la síntesis o la transcripción.

Un tercer mecanismo de acción de los agentes alquilantes es la inducción de nucleótidos disparejos llevando a mutaciones. En una doble hélice normal de ADN, A siempre se empareja con la T y G siempre se empareja con C. Como la figura muestra, las bases alquiladas G pueden ser emparejadas erróneamente con T. Si esta alteración sucede y no es corregida, esto puede resultar en una mutación permanente.

Los agentes alquilantes son fármacos que funcionan atacando directamente el DNA de una célula. Estos medicamentos pueden operar en cualquier momento del ciclo celular. Sin embargo, son más eficaces durante la síntesis de DNA. Sirven para tratar la enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemias crónicas y algunos carcinomas de pulmón, mama, próstata y ovario. Los agentes alquilantes se administran oral o intravenosamente. Ejemplos de fármacos de esta categoría son: ciclofosfamida, mecloretamina y cisplatin (Platinol).

Para ver las figuras:

http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=486&lang=spanish

Categoría: Otros Alquilantes

Fármacos que presentan actividad alquilante y no están clasificados en otra categoría.

Diana:

Nombre:

Trabectedina

Comercial:

Yondelis ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Natural

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: La trabectedina (ET-743) es un alcaloide derivado de E. turbinata que se asoció con una respuesta favorable en trabajos preliminares. Esta droga interacciona con el ADN: induce alquilación de la guanina en posición N2 de manera tal que se afectan varios factores de transcripción que participan en la proliferación celular. En un estudio se evaluó la eficacia de la trabectedina (1 300 µg/m2) cada 21 días en pacientes con cáncer resistente (n: 30) o sensible (n: 29) a la terapia anterior con DP o taxanos. El índice objetivo de respuesta fue del 43% en las enfermas con tumores sensibles; el tiempo estimado hasta la progresión fue de 7.9 meses; además se registraron dos respuestas parciales en pacientes con neoplasias resistente a los DP. La respuesta persistió hasta 12.9 meses (con una mediana de 5 meses). La toxicidad incluyó neutropenia, astenia y elevación de los niveles de aminotransferasas.

http://www.siicsalud.com/dato/editorial.php/93545

Síntesis de nuevos antitumorales por manipulación de modelos naturales de origen marino

http://www.analesranf.com/index.php/aranf/article/viewFile/131/164

ACCION Y MECANISMO :
- ANTICANCEROSO. La trabectedina se une directamente al surco menor del ADN, lo que fuerza a la doble hélice a doblarse hacia el surco mayor. Esta modificación estructural ocasiona una serie de alteraciones celulares, viéndose afectados algunos factores de transcripción, determinadas proteínas de unión al ADN y las vías de reparación del ADN. Todos estos efectos ocasionan alteraciones del ciclo celular, ejerciendo un efecto antiproliferativo.
La trabectedina ha demostrado in vitro e in vivo actuar como agente antiproliferativo frente a gran número de estirpes tumorales, entre las que destacan células tumorales de sarcoma, carcinoma de mama, de pulmón no microcítico, de ovario y melanoma.



Schematic of the unique and complex mode of action of trabectedin. The antitumor effects of trabectedin are due to multiple mechanisms involving DNA binding in the minor groove, interactions with DNA repair mechanisms, modulation of transcription regulation, and induction of microenvironment changes.

http://mct.aacrjournals.org/content/9/8/2157/F4.expansion


FARMACOCINETICA :
Vía intravenosa:
- Absorción: Tras la administración intravenosa por infusión lenta, la exposición sistémica del fármaco es proporcional a la dosis hasta dosis de 1,8 mg/m2.
- Distribución: La trabectedina se distribuye según un modelo farmacocinético multicompartamental. La trabectedina presenta una gran capacidad para unirse a proteínas plasmáticas y tisulares. De hecho, en plasma, el 94-98% de la trabectedina circulante lo hace unida a proteínas. Su Vd es elevado, de unos 5.000 l.
- Metabolismo: La trabectedina se metaboliza en gran medida en el hígado, a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, aunque otras isoenzimas podrían colaborar en su metabolismo en menor medida. Por su parte, no presenta efectos inductores o inhibidores de estos sistemas enzimáticos.
- Eliminación: La trabectedina se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excreción de los metabolitos con heces (58%) y en menor medida con orina (5,8%). Menos del 1% se obtiene inalterada con la orina. Presenta un aclaramiento plasmático de 525 ml/minuto, y una semivida terminal de eliminación de 180 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática podría aumentarse la exposición de la trabectedina.

INDICACIONES :
- SARCOMA. Tratamiento del sarcoma de tejidos blandos en estadío avanzado, en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos tratamientos. La eficacia se basa fundamentalmente en datos de pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma.
- CANCER DE OVARIO. Tratamiento, en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (DLP), del cáncer de ovario recidivante sensible al platino.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, intravenosa:
Tratamiento del sarcoma de los tejidos blandos:
1,5 mg/m2 de superficie corporal, administrados mediante perfusión intravenosa lenta durante un período de 24 horas. Los ciclos de tratamiento se repetirán cada tres semanas.
Tratamiento del cáncer de ovario:
Administrar cada tres semanas mediante infusión a lo largo de 3 horas a una dosis de 1,1 mg/m2 inmediatamente después de 30 mg/m2 de doxorubicina liposomal pegilada (DLP). Para minimizar el riesgo de reacciones a la infusión de DLP, la dosis inicial se administra a una tasa no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción, las infusiones de DLP pueden administrarse a lo largo de 1 hora.

En los ensayos clínicos no hubo límites en cuanto al número de ciclos administrados. Se ha administrado durante 6 o más ciclos al 29,5 % y al 52 % de pacientes tratados con la dosis y la pauta de monoterapia y de tratamiento combinado, respectivamente. Estos regímenes de monoterapia y combinado se han utilizado hasta 38 y 21 ciclos, respectivamente. No se han observado toxicidades acumuladas en los pacientes.
Se debe administrar la misma dosis en todos los ciclos, salvo que se produzca alguna de las siguientes situaciones:
* Neutropenia (< 500/mm3) con una duración superior a cinco días, o cuando se asocie a fiebre o infección.
* Trombocitopenia (<25.000/mm3).
* Concentración de bilirrubina sérica mayor al límite superior de la normalidad.
* Concentración de fosfatasa alcalina mayor a 2,5 veces el límite superior de la normalidad.
* Niveles de transaminasas mayores a 2,5 veces el límite superior de la normalidad en monoterapia o 5 veces en tratamiento combinado, y que no se hayan recuperado a los 21 días.
* Efectos adversos de grado 3 ó 4 (náuseas, vómitos o cansancio).
En caso de que se produzca alguna de estas situaciones durante cualquier momento de un ciclo, se recomienda reducir la dosis a 1,2 mg/m2 en el tratamiento del sarcoma y 0,9 mg/m2 de trabectedina y 25 mg/m2 de DLP en el tratamiento del cáncer de ovario. Si se ha tenido que reducir la dosis por fenómenos de toxicidad, no se aconseja volver a aumentarla en ciclos posteriores.
Si cualquiera de las toxicidades anteriores vuelven a aparecer con estas dosis reducidas y continúa apareciendo efectos clínicos beneficiosos, se recomienda volver a reducir la dosis a 1 mg/m2 en el tratamiento del sarcoma y 0,75 mg/m2 de trabectedina y 20 mg/m2 de DLP en el tratamiento del cáncer de ovario. Si fuera necesario reducir de nuevo la dosis, se considerará la suspensión del tratamiento.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, intravenosa: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr< 30 ml/min en monoterapia y < 60 ml/min en el tratamiento combinado). No parece necesario ajustar la posología en caso de insuficiencia renal leve o moderada.
- Insuficiencia hepática: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se pueden recomendar dosis específicas para estos pacientes. Podría ser preciso reducir la dosis de trabectedina, pues podría aumentarse la exposición sistémica, con riesgo de hepatotoxicidad.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Antes de recibir trabectedina, el paciente debe cumplir las siguientes condiciones:
- Recuento absoluto de neutrófilos igual o mayor de 1.500/mm3.
- Recuento de plaquetas igual o mayor de 100.000/mm3.
- Concentración de bilirrubina en suero menor o igual al límite superior de la normalidad.
- Concentración de fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (si el incremento de la concentración pudiera ser de origen óseo, se recomienda controlar las enzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT).
- Concentración de albúmina igual o mayor a 25 mg/l.
- Concentración plasmática de ALT y AST iguales o inferiores a 2,5 veces el límite superior de normalidad.
- Aclaramiento de creatinina igual o mayor a 30 ml/minuto en monoterapia y en tratamiento combinado creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dl (menor o igual a 132,6 ?mol/l) o aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min.
- Concentración de creatín-fosfoquinasa (CPK) igual o inferior a 2,5 veces el límite superior de normalidad.
- Hemoglobina igual o mayor a 9 g/dl.
Con el objetivo de reducir la incidencia de emesis, se deberá administrar 30 minutos antes de la trabectedina o de DLP en el tratamiento combinado, 20 mg de dexametasona por vía intravenosa. Este tratamiento además parece reducir la incidencia de hepatotoxicidad. Si fuera necesario, se podrán utilizar otros antieméticos.
Se recomienda administrar la trabectedina mediante infusión intravenosa lenta en 24 horas, a través de una vía central preferentemente.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
- HIPERBILIRRUBINEMIA. Se recomienda no emplear trabectedina en pacientes con niveles elevados de bilirrubina. Si el paciente presenta hiperbilirrubinemia antes de la administración del fármaco, se esperará a que esta se normalice durante un período máximo de tres semanas. En caso de apreciarse un aumento de los niveles de bilirrubina en cualquier momento de un ciclo, podría ser necesaria una disminución de la posología (Véase Posología y forma de administración).
- NEUTROPENIA, TROMBOPENIA. La trabectedina puede dar lugar a mielosupresión, con reducción de los niveles hemáticos de neutrófilos y/o plaquetas. Se recomienda evitar la utilización de trabectedina en pacientes con recuento de neutrófilos menor a 1.500/mm3 o de plaquetas menor a 100.000/mm3. En pacientes en los que aparezca neutropenia y/o trombocitopenia, se recomienda esperar hasta que se normalicen estos niveles y durante un máximo de tres semanas. En caso de que esta neutropenia o trombocitopenia aparezca durante cualquier momento de un ciclo, podría ser preciso reducir la dosis (Véase Posología y forma de administración).
Por esta misma razón, se recomienda evitar la utilización de trabectedina en pacientes con INFECCION concurrente grave o no controlada, o en caso de pacientes vacunados con microorganismos vivos atenuados (especialmente la vacuna de la fiebre amarilla).
- Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min en monoterapia o < 60 ml/min en tratamiento combinado). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, por lo que se recomienda evitar la utilización.
- Concentración de fosfatasa alcalina mayor a 2,5 veces el límite superior de la normalidad.
- Concentración de albúmina inferior a 25 mg/ml.
- Niveles de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior de normalidad.
- Niveles de creatín-fosfoquinasa mayores de 2,5 veces el límite superior de normalidad.
- Hemoglobina menor a 9 g/dl.

PRECAUCIONES :
- INSUFICIENCIA HEPATICA. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la trabectedina en pacientes con insuficiencia hepática, pero podría aumentar la exposición sistémica del fármaco, con el consiguiente riesgo de toxicidad. Además, la trabectedina puede ocasionar hepatotoxicidad, por lo que se recomienda extremar las precauciones en pacientes con HEPATOPATIA como HEPATITIS CRONICA activa. Se aconseja evitar la utilización de trabectedina en pacientes con niveles de bilirrubina elevados o de fosfatasa alcalina o transaminasas que superen 2,5 veces los límites superiores de normalidad (Véase Contraindicaciones). En los pacientes en los que se produzcan aumentos de las concentraciones de bilirrubina, fosfatasa alcalina o transaminasas entre los ciclos, podrían necesitar una reducción de la dosis (Véase Posología y forma de administración).
- INSUFICIENCIA RENAL. El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse antes y durante el tratamiento. No se debe utilizar ni en monoterapia ni en combinación en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o < 60 ml/min, respectivamente. (Véase Contraindicaciones).
- FIEBRE. La trabectedina podría dar lugar a neutropenia, por lo que en caso de aparecer fiebre, se recomienda consultar al médico inmediatamente.
- Requisitos previos a la administración. Cada vez que se vaya a proceder a la administración de trabectedina, se debe realizar un análisis completo, y asegurarse de que se cumplan las siguientes condiciones:
* Recuento absoluto de neutrófilos igual o mayor de 1.500/mm3.
* Recuento de plaquetas igual o mayor de 100.000/mm3.
* Concentración de bilirrubina en suero menor o igual al límite superior de la normalidad.
* Concentración de fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (si el incremento de la concentración pudiera ser de origen óseo, se recomienda controlar las enzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT).
* Concentración de albúmina igual o mayor a 25 mg/ml.
* Concentración plasmática de ALT y AST iguales o inferiores a 2,5 veces el límite superior de normalidad.
* Aclaramiento de creatinina igual o mayor a 30 ml/minuto.
* Concentración de creatín-fosfoquinasa (CPK) igual o inferior a 2,5 veces el límite superior de normalidad.
* Hemoglobina igual o mayor a 9 g/dl.
Si estas condiciones no se cumpliesen, se recomienda retrasar la dosis durante un máximo de 3 semanas, hasta que se cumplan estos criterios.
Asimismo, se recomienda realizar recuentos hematológicos y analíticos completos (incluyendo bilirrubina, fosfatasa alcalina, transaminasas y CPK) de forma semanal durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y en el resto de los ciclos, al menos una vez durante el ciclo.
Si apareciesen algunas de estas reacciones adversas en cualquier momento de un ciclo, podría ser necesario proceder a un reajuste posológico en el siguiente ciclo (Véase Posología y forma de administración).
- Rabdomiólisis. Se han descrito casos de rabdomiólisis con elevación de los niveles de creatín-fosfoquinasa, alteraciones de la funcionalidad hepática e insuficiencia renal en pacientes tratados con trabectedina. Se recomienda monitorizar los niveles de creatín-fosfoquinasa. En caso de diagnosticarse rabdomiólisis, se suspenderá el tratamiento con trabectedina y se instaurarán de inmediato medidas de apoyo, como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y hemodiálisis. Por tanto, se recomienda evitar la utilización de trabectedina en pacientes con niveles de creatín-fosfoquinasa mayores de 2,5 veces el límite superior de normalidad (Véase Contraindicaciones).
- Reacciones en el punto de inyección. Se recomienda administrar la trabectedina por infusión intravenosa lenta a través de una vía venosa central, ya que la administración en una vena periférica podría dar lugar a reacciones adversas graves en el lugar de acción.
- Varones y mujeres en edad fértil. Se recomienda utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento, que deberán prolongarse durante tres meses después de cesar el tratamiento en mujeres, y durante cinco meses en varones. En caso de producirse un embarazo, se avisará inmediatamente al médico.

http://adolfoneda.com/trabectedina/

http://es.wikipedia.org/wiki/Trabectedina

Cánceres indicados:

Cáncer epitelial de ovarios
Sarcomas de tejido blando

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