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Tipo: Inmunoterapias

En este grupo se incluyen todos aquellos medicamentos capaces de estimular el sistema inmune del propio paciente para que éste sea capaz de reconocer y combatir las células enfermas. Algunos expertos los consideran una forma diferente de tratamiento al margen de la quimioterapia. La primera evidencia de 'inmunoterapia' data de finales del siglo XIX, en 1892, cuando William Cloey, un cirujano neoyorquino apreció una regresión espontánea del sarcoma entre aquellos de sus pacientes que habían padecido previamente una infección bacteriana.

Categoría:

Diana:

Nombre:

Transferencia adoptiva de linfocitos T

Comercial:

CAR-T ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: CAR-T

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Terapia de células T con CAR

Tipo de tratamiento en el que las células T del paciente (un tipo de célula del sistema inmunitario) se alteran en el laboratorio de modo que ataquen células cancerosas. Las células T se toman de la sangre del paciente. Después se agrega en el laboratorio el gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés "chimeric antigen receptor"). Grandes cantidades de células T con CAR se cultivan en el laboratorio y se devuelven al paciente mediante una infusión. La terapia de células T con CAR está en estudio para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. También se llama terapia de las células T con receptor de antígeno quimérico.

https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario?cdrid=771302

La transferencia adoptiva de células T, también llamada terapia con células anticancerígenas T o CAR-T del inglés chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, es una terapia de tipo inmunitario que se utiliza de forma experimental para el tratamiento de determinados tipos de cáncer,. Se basa en administrar al paciente linfocitos T, los cuales son expandidos in vitro en el laboratorio y después transferidos adoptivamente al paciente. Pueden utilizarse los linfocitos T inalterados o bien modificarlos genéticamente, insertando un gen que codifica un receptor, el cual reconoce un antígeno específico de las células tumorales. Estos linfocitos T alterados genéticamente se adhieren a la superficie de las células malignas favoreciendo su destrucción. Esta terapia se ha utilizado experimentalmente para el tratamiento de melanomas con metástasis y algunos tipos de leucemia

Tipos de transferencia de linfocitos T según el donante

Autólogo.- Cuando el donante de los linfocitos T es el propio enfermo, su desventaja clínica es que se precisa realizar todo el proceso de producción para cada enfermo de forma individual.
Alogénico.- Cuando el donante de los linfocitos T es una persona sana, su ventaja clínica es la biodisponibilidad, pues puede fabricarse de forma industrial y almacenarse para su uso clínico en los centros hospitalarios.

Producción

Una vez obtenidos los linfocitos T del donante, son tratados en laboratorio por una plataforma de transferencia genética (por ejemplo: TALEN, CRISP, por vector viral o por otra tecnología de transferencia genética) para incorporar a la superficie de los linfocitos T un tipo o varios de proteínas transmenbrana quiméricas, que reconocen antígenos específicos de la superficie de las células tumorales, una vez editados los linfocitos T con estas proteínas quiméricas, son cultivados hasta multiplicar su cantidad unas cien veces y son de nuevo transfundidos al enfermo.

Efectos adversos

El desarrollo de los ensayos clínicos previos muestran una gran efectividad en la reducción y eliminación de células tumorales si bien uno de sus posibles efectos adversos es el síndrome de tormenta de citoquinas asociada a la respuesta inmunitaria,5​ para solucionarlo se han diseñado fármacos asociados para regular la expresión de los linfocitos T, que se usan como interruptores de encendido y apagado (incluso reguladores de su nivel de encendido), y que portan una proteína esencial para el funcionamiento del antígeno quimérico como tal, esto es un regulador transcripcional, lo que se consideran CAR-T de segunda y tercera generación

Situación en 2017

En 2017 los resultados experimentales son muy alentadores, así existen ensayos en glioblastoma que en fase 2 han elevado la esperanza de vida media de los enfermos de 5 meses a más de 12 meses.6​ Por otro lado varias empresas farmacéuticas han solicitado a la FDA y a la EMEA una aplicación de licencia biológica de terapia CAR-T (al tratarse de un cultivo celular y no de un fármaco clásico), como Novartis con CTL019 para leucemia linfoide aguda de células B para pacientes pediátricos y jóvenes adultos,7​ y Kite Pharma con KTE-C19 para leucemia linfoide aguda de células B y linfoma no hodgkiniano agresivo .8​ Ambas terapias biológicas son de trasplante autólogo, y expresan en la superficie celular de las celulas T un receptor quimérico del antígeno especifico CD19 y por lo tanto su objetivo terapéutico son las leucemias y tumores que expresan CD19 (CD19 ). Por lo que se espera que se apruebe su autorización entre finales de 2017 y principios 2018.

https://es.wikipedia.org/wiki/Transferencia_adoptiva_de_linfocitos_T

Células T car , La futura terapia prometedora contra neoplasias hematologicas

por Javiera Francisca Marquez Echeverria | Mar 14, 2017 |

El año 2011 salía publicado por primera vez en el Journal New England un inquietante e innovador procedimiento para la remisión de neoplasias hematológicas, cuya innovación es de autoría de un grupo de científicos de la Universidad de Pensilvania liderado por el científico Carl June.

Este prometedor tratamiento consiste en modificar de forma in vitro linfocitos T obtenidos del propio paciente mediante la técnica de aféresis, consistiendo esta en separar cada componente sanguíneo que solamente se requieren, en este caso los leucocitos, posteriormente se devuelven al paciente los elementos restantes por la misma vía de recolección. Una vez recogida la muestra, se modifican con receptores antigénicos quiméricos , el cual le confiere la capacidad de reconocimiento de células cancerosas tumorales. Una vez introducidas en el organismo del paciente, estas tienen capacidad de proliferar y de destruir a las células neoplásicas.

Esta terapia ha beneficiado a pacientes con diagnostico de Leucemia Linfática crónica, los cuales a pesar de recibir un total de 9 tratamientos diferentes, incluyendo el trasplante de medula ósea, no han conseguido la remisión de la enfermedad, por lo cual un total de 14 personas presentaron una respuesta global del 59%, el 29% de estos , mostraron una remisión completa de la enfermedad luego de 130 días luego de aplicar la infusión, el otro 29% restante presentaron una respuesta parcial frente al tratamiento, evidenciando el fallecimiento de 2 pacientes por la progresión de la enfermedad, 1 fallecimiento por una embolia pulmonar y otro por la reaparición de la enfermedad , sin embargo se mantuvo con vida, ya que posteriormente fue tratado con otras terapias después de la infusión de las T car.

Desventajas de la terapia

Sin embargo a pesar de presentar un innovador procedimiento curativo, las células modificadas están programadas para detectar la proteína CD19 que se encuentran en la superficie de los linfocitos B neoplásicos y sanos, por lo que detecta a todos por igual sin discriminación, acabando con toda su línea defensiva, por lo que se debe de realizar una infusión de inmunoglobulinas continuamente para suplementar el déficit de estas.

Se ha demostrado en los ensayos que las células T car tienen carácter toxico , puesto que los pacientes sometidos a esta terapia, comenzaron a liberar factores inflamatorios como citosinas, por lo que se obtiene efectos secundarios que se deben de tener en consideración como gripe, fiebre, náuseas y dolores musculares a los neurológicos, como alucinaciones y delirios y en casos mas extremos se llega a presentar un estado de hipotensión y dificultad respiratoria.

Otra desventaja que incluye es que por el momento no se puede aplicar a otros tipos de neoplasias como son los mielomas múltiples, puesto que este tratamiento detecta y destruye las proteínas CD19 de los linfocitos B, en tipos como los mielomas múltiples cuya enfermedad carece de esta proteína en su superficie plasmática, por lo que su aplicación y resultado se ven dificultados, sin embargo como estas células son derivadas del linfocito en su estado maduro, el tratamiento puede ser eficaz abordando su ataque a las células madre que dan origen a estos linfocitos que llevan en su superficie de su membrana la proteína CD19.

Anatomía Estructural de las Células T CAR`s

La estructura principal de esta célula T CAR posee tres segmentos, uno extracelular, uno transmembranal y otro citoplasmático. La porción extracelular corresponde a los dominios de la inmunoglobulina de los linfocitos B, presentando la capacidad de adquirir el reconocimiento de los antígenos que le son presentados, el dominio intracitoplasmático proviene de la cadena CD3, responsable de traducir señales de activación provenientes del TCR ( Receptor Antigénico de Linfocitos T ).

Gracias a la modificación de los dominios extracelulares de las células T-CAR`s se puede lograr un cambio conformacional en ellas para distinta especificidad de antígenos.

Para el tratamiento de las leucemias linfoides, se han modificado los dominios extracelulares para antígenos CD19 y CD20 dando una respuesta inmunitaria positiva al paciente logrando la remisión.

Es posible la variación conformacional de las porciones estructurales extracelulares de las células T de forma genética logrando la especificidad que se requiera frente a un antígeno de interés que afecte al paciente, siendo posible este mecanismo por la inducción en vitro.

METODO DE EMPLEO

El tratamiento es de carácter personalizado, consistiendo primordialmente en la aislación de linfocitos T que se encuentran en la sangre periférica del paciente, siendo estos estimulados de forma in vitro para ser activados con el objeto de realizarles la modificación genética de modo que expresen el CAR y ser re infundidos de forma in vitro en el individuo a tratar para su posterior multiplicación. Acto seguido nuevamente son re infundidas en una proporción de CD4:CD8.

Se espera su diferenciación en células efectoras y células de memoria una vez pasado el proceso de reconocimiento del complejo péptido-HLA a través del TCR.[1]

Se estima que dosis muy bajas de infusión de células T CAR´S podrían alcanzar la eficiencia en el paciente a tratar, ya que por su gran capacidad de expansión y multiplicación, siendo por lo general la administración de 1,4 x 105 /kg hasta 3 x 107 /kg.[2] Se estima que la persistencia de estas células en el individuo tratado sea por semanas.

El presente método inmunológico ha obtenido una respuesta global frente a la leucemia linfoblastica, siendo su porcentaje de respuesta menor para la leucemia linfática crónica o linfomas indolentes. Cabe señalar que no existe un protocolo terapéutico, ni las condiciones de cultivo de las células T ni el momento apropiado para la administración de aquellas en relación con la terapia estándar.
Esquema nº1
Fuente: HEMATOLOGÍA • Volumen 18 Número Extraordinario: 28–31 • Octubre 2014

[1]http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol 18.28-31.ext.pdf

[2]http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol 18.32-34.ext.pdf

https://www.masscience.com/2017/03/14/celulas-t-car-la-futura-terapia-prometedora-contra-neoplasias-hematologicas/

http://grupoeetph.com/content/uploads/2016/11/Introducción-a-la-Terapia-CART-Creado-por-Carmen-Albo.pdf

Cánceres indicados:

Glioblastoma multiforme
Leucemia linfoblástica aguda
Linfoma no Hodgkin

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