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Tipo: Misceláneos

Otros Antineoplásicos útiles en quimioterapia.

Categoría: Retinoides

Son las sustancias derivadas de la vitamina A. Fueron inicialmente descubiertas en la retina del ojo, de ahí su nombre, puesto que a partir de la vitamina A se sintetiza una sustancia indispensable para la vista: la RODOPSINA.

La vitamina A es la forma alcohólica: RETINOL.Un derivado ácido suyo es el ACIDO RETINOICO, y un isómero de este el ACIDO 13-CIS RETINOICO o ISOTRETINOINA, que se emplea para el tratamiento del acné.

Medicamentos relacionados con la vitamina A, se utilizan algunas veces en el tratamiento o la prevención del cáncer de la piel sin presencia de melanoma. Los retinoides pueden ser administrados de manera oral o aplicados a la piel. El uso de retinoides está en estudio en ensayos clínicos para el tratamiento del carcinoma espinocelular.

Diana:

Nombre:

Tretinoína (ATRA)

Comercial:

Vesanoid ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Ácido retinoico y receptor del ácido retinoico.

El ácido retinoico (AR) es un ligando crítico en la ruta de diferenciación de múltiples tejidos, mediados por su unión al receptor (RAR). El RAR pertenece a superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas y tiroideas, de estructura modular con discreta unión a ligando y dominios de unión al DNA. De las tres isoformas de RAR, el RAR alfa (RARa) es expresado primariamente en las células hemopoyéticas.
El RARa es un miembro de la familia de factores de transcripción (incluyendo el RXR) que regulan la expresión génica. El RARa contiene una serie de dominios funcionales diferenciados, que incluyen un dominio N terminal de activación transcripcional, seguidos por un dominio de unión a DNA, y un dominio de unión al ácido retinoico. El RARa se heterodimeriza con el receptor retinoide X (RXR), y y se unen al ácido retinoico para regular la transcripción de los genes target.
En ausencia del ácido retinoico, los heterodímeros alfa RARa/RXR interactúan con N-CoR (corepresor nuclear), una proteína nuclear ubicua que media la represión transcripcional. El ácido retinoico disocia el N-CoR de RARa/RXR-alfa, y de esto resulta una liberación de la represión transcripcional, presumiblemente activando genes que conducen a la diferenciación final de los promielocitos.
La capacidad del ácido retinoico de inducir la diferenciación mieloide fue reconocida antes de la identificación de la afectación del RARa en la LPA. El ácido retinoico ha mostrado aumentar el crecimiento de los progenitores mieloides normales, inducir la diferenciación de la línea celular promielocítica HL-60, e inducir la diferenciación final de las células de la LPA humana cultivadas in vitro. Posteriormente, el uso del all-trans retinoic acid (ATRA) demostró inducir remisión completa en pacientes con LPA.
Más que inducir la muerte celular, ATRA induce diferenciación del clon de promielocitos malignos, efecto que puede ser observado in vitro e in vivo. El efecto en las células NB4 sensibles al ácido retinoico in vivo es complejo, con ATRA que modula 169 genes en un estudio. Aunque puede obtenerse remisión completa con ATRA solo, la mayoría de los pacientes recidivará sin quimioterapia citotóxica adicional. La base de la resistencia a ATRA no es clara todavía, pero este fenómeno sugiere que eventos genéticos adicionales pueden ocurrir en células de LPA que les confieren resistencia. El uso de trióxido de arsénico ha demostrado también inducir remisión en LPA, posiblemente induciendo la degradación de PML/RARa.

http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2010_05_29_archive.html

http://www.plmfarmacias.com/colombia/DEF/PLM/productos/27997.htm

http://www.prescripcioninteligente.com/ippafullwh.php?id=2928

ACCION Y MECANISMO :
Antineoplásico. La tretinoína es un metabolito natural del retinol y pertenece al grupo de los retinoides, que incluye análogos naturales y sintéticos.
No se conoce el mecanismo exacto de la acción. La tretinoína produce inducción de la diferenciación y la maduración inicial de promielocitos derivados del clon de la leucemia y una inhibición de la proliferación en las líneas celulares hematopoyéticas transformadas, incluidas las líneas celulares de la leucemia mieloide humana.
seguido por una repoblación de la médula ósea y sangre periférica por células policlonales hematopoyéticas normales.
Los estudios in vitro con la tretinoína han demostrado una No se conoce el mecanismo de acción en la leucemia promielocítica aguda, pero puede tratarse de una alteración en la fijación de la tretinoína al receptor nuclear del ácido retinoico (RAR), ya que el receptor alfa del ácido retinoico se altera al fusionarse con una proteína llamada PML.

FARMACOCINETICA :
- Absorción: La tretinoína es un metabolito endógeno de la vitamina A, presente en el plasma en condiciones normales. Tras la administración oral, la tretinoína se absorbe en el tubo digestivo; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de 3 horas. Las concentraciones plasmáticas de la tretinoína están sujetas a una gran variabilidad, tanto interindividual como intraindividual.

- Distribución: sel grado de unión a proteínas plasmáticas es del 95%. Después de una dosis única de 40 mg, las concentraciones plasmáticas vuelven a los niveles endógenos en un plazo de 7 a 12 horas. No se ha descrito acumulación tras la administración de dosis múltiples, y tampoco se produce retención de tretinoína en los tejidos corporales.

- Metabolismo: Los metabolitos detectados en la orina se habían formados por oxidación y glucuronidación.
Durante la administración continuada puede producirse un fuerte descenso de la concentración plasmática, posiblemente debido a un proceso de autoinducción enzimática del citocromo P-450, que aumenta el aclaramiento y disminuye la biodisponibilidad de las dosis por vía oral.

- Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de tretinoína marcada radiactivamente, cerca de un 60% de la radiactividad se detectó en la orina, y cerca de un 30%, en las heces.

INDICACIONES :
- LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA: inducir la remisión en la leucemia promielocítica aguda (LPA; clasificación de la FAB: LMA-M3).

Pueden recibir este tratamiento los pacientes no tratados previamente, así como los que han recaído tras la administración de quimioterapia habitual (antraciclina y arabinósido de citosina o un tratamiento equivalente) o pacientes que no han respondido a la quimioterapia.
La asociación de tretinoína y quimioterapia prolonga la supervivencia y disminuye el riesgo de recaídas en comparación con la quimioterapia sola.

POSOLOGIA :
- Adultos: 45 mg/m2 /día, dividida en dos tomas iguales. En adultos la dosis equivale a 8 cápsulas aproximadamente.
- Duración del tratamiento: El tratamiento deberá continuarse hasta alcanzar la remisión completa o hasta un máximo de 90 días.
Al tratamiento con tretinoína debe asociarse la quimioterapia en dosis completas con antraciclina de la siguiente manera:
Si al comenzar el tratamiento el recuento de leucocitos es superior a 5×10(9)/l, la quimioterapia deberá iniciarse junto con el tratamiento con tretinoína desde el primer día. Si al iniciar el tratamiento el recuento de leucocitos es inferior a 5×10(9)/l, pero aumenta rápidamente durante el tratamiento con tretinoína, la quimioterapia deberá agregarse inmediatamente a este tratamiento si el recuento de leucocitos al quinto día del mismo, es superior a 6×10(9)/l, si al décimo día es superior a 10×10(9)/l o si al día 28 es superior a 15×10(9)/l.
Todos los demás pacientes deberán recibir quimioterapia en cuanto alcancen la remisión completa.
Si la quimioterapia se asocia con la tretinoína a causa de la hiperleucocitosis, no es necesario modificar la dosis de tretinoína.
Una vez terminado el tratamiento con tretinoína y el primer ciclo de quimioterapia, deberá administrarse quimioterapia de consolidación con antraciclina, por ejemplo, dos ciclos posteriores en intervalos de 4 a 6 semanas.
A pesar de la administración continuada, en algunos pacientes pueden disminuir significativamente los niveles plasmáticos de tretinoína.

- Niños: Se dispone de información limitada respecto a la seguridad y eficacia de la tretinoína en niños.
Los niños pueden tratarse con la misma dosis (45 mg/m2), salvo que aparezca toxicidad grave. La conveniencia de reducir la dosis deberá considerarse particularmente en los niños que sufran cefaleas rebeldes al tratamiento.

- Insuficiencia renal: Como medida de precaución, debido a la escasa información disponible en estos pacientes, la dosis se reducirá a 25 mg/m2.

- Insuficiencia hepática: Como medida de precaución, debido a la escasa información disponible en estos pacientes, la dosis se reducirá a 25 mg/m2.

- Normas para la correcta administración: Se recomienda tomar las cápsulas durante las comidas o inmediatamente después. La biodisponibilidad de los retinoides aumenta en presencia de los alimentos, se recomienda administrar la tretinoína durante las comidas o inmediatamente después.

CONTRAINDICACIONES :
- Alergia conocida a alguno de los productos de la clase de los retinoides.
- Embarazo y lactancia.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene aceite de soja. No utilizar en caso de ALERGIA A LA SOJA.
- Este medicamento contiene almidón con gluten. Los pacientes con alergia al almidón distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento. Deberá ser tenido en cuenta en pacientes con ENFERMEDAD CELIACA.
- Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con INTOLERANCIA A FRUCTOSA hereditaria no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
- LEUCOCITOSIS: En los ensayos clínicos se ha observado con frecuencia hiperleucocitosis (en un 75% de los casos), a veces asociada al “síndrome del ácido retinoico”. Este síndrome se ha descrito en muchos pacientes con leucemia promielocítica aguda (hasta un 25% en algunos centros) tratados con tretinoína. Se caracteriza por fiebre, disnea, insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico, hipotensión, edema, aumento de peso, insuficiencia hepática, insuficiencia renal y fracaso multiorgánico.
El síndrome del ácido retinoico se asocia frecuentemente a hiperleucocitosis y puede causar la muerte del paciente. La incidencia del síndrome del ácido retinoico disminuye cuando se asocia al tratamiento con tretinoína la quimioterapia en dosis completas según el recuento de leucocitos.
Si se advierte cualquier síntoma o signo de este síndrome, se aplicará inmediatamente tratamiento con dexametasona (10 mg/12 h durante tres días como máximo o hasta la resolución de los síntomas).
En casos de síndrome del ácido retinoico de moderados a graves se debería considerar interrumpir temporalmente la terapia con ácido retinoico.
- Puede causar pseudotumor cerebral. Este síndrome debe tratarse según la práctica médica habitual. Si el paciente no responde al tratamiento, deberá considerarse la posibilidad de retirar temporalmente el tratamiento.
- El síndrome de Sweet o dermatitis neutrofílica febril aguda responde espectacularmente al tratamiento con corticoides.
- TROMBOSIS: Durante el primer mes de tratamiento existe riesgo de trombosis (tanto arterial como venosa) que puede afectar cualquier sistema orgánico. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con la combinación de este medicamento y medicamentos antifibrinolíticos tales como el ácido tranexámico, el ácido aminocaproico o la aprotina.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Embarazo: En las pacientes de sexo femenino en edad fértil sólo se iniciará un tratamiento con tretinoína si se cumplen las siguientes condiciones:
La paciente ha sido informada por su médico sobre los peligros de quedar embarazada durante el tratamiento o durante el primer mes después de su interrupción.
La paciente está dispuesta a cumplir las medidas anticonceptivas obligatorias y efectivas: utilizar un método anticonceptivo eficaz de forma ininterrumpida durante el tratamiento y hasta un mes después de suspender el tratamiento con tretinoína.
Debe realizarse una prueba de embarazo cada mes mientras dure el tratamiento.
Si a pesar de todas estas precauciones se produce un embarazo durante el tratamiento con tretinoína o hasta un mes después de haberlo suspendido, existe un elevado riesgo de malformación grave para el feto, sobre todo si la tretinoína se ha administrado durante el primer trimestre de la gestación.
- Instruir al paciente para que comunique cualquier signo o síntoma de infección (fiebre, dolor de garganta, fatiga) o hemorragia (heces negras, hemorragia de encías o de nariz).
- Aconseje al paciente para que se tome diariamente la temperatura corporal.
- No conduzca hasta que conozca cómo le afecta este medicamento, debido a que hay riesgo elevado de dolor de cabeza intenso y mareos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
>> Presenta elevada teratogenicidad.
* Informe a la paciente sobre los riesgos de quedar embarazada durante el tratamiento o durante el primer mes después de su interrupción. En mujeres en edad fértil que mantengan relaciones sexuales es conveniente realizar un test de embarazo 1 semana antes de comenzar la terapia con isotretinoína. Si es posible, no comenzará el tratamiento hasta que el resultado del análisis sea negativo.
>> Aproximadamente el 25% de los pacientes ha experimentado el síndrome APL del ácido retinoico. Se caracteriza por fiebre, disnea, insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico, hipotensión, edema, aumento de peso, insuficiencia hepática, insuficiencia renal y fracaso multiorgánico. Suele manifestarse durante el primer mes de tratamiento.
>> El 40% de los pacientes ha experimentado hiperleucocitosis y puede causar la muerte.
* El tratamiento con dosis elevadas de corticoides ante los primeros síntomas del síndrome parece reducir la gravedad del cuadro y la mortalidad asociada.
- Monitorización: Deben controlarse con frecuencia el recuento sanguíneo, incluyendo las plaquetas los resultados de las pruebas de la función hepática y los niveles de triglicéridos y colesterol, así como los niveles de calcio sérico (se puede producir hipercalcemia durante la terapia).
- Durante el tratamiento con tretinoína deben mantenerse las medidas apropiadas para los pacientes con leucemia promielocítica aguda, como la prevención de las hemorragias y el tratamiento rápido de las infecciones.
- Se aconseja un control estricto del paciente, especialmente se controlará la aparición de niños de síntomas de pseudotumor cerebral de los niños, tales como papiledema, cefalea, náuseas, vómitos o alteraciones visuales.

INTERACCIONES :
- Tetraciclina: Posible adición de la toxicidad mútua, con aumento de la presión intracraneal.
- Vitamina A: al igual que otros retinoides, la tretinoína no debe administrarse en combinación con la vitamina A, porque los síntomas de hipervitaminosis A podrían agravarse.
- Inductores/inhibidores del P450: Dado que la tretinoína es metabolizada por el sistema hepático P-450, es posible que los pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos que también estimulan o inhiben este sistema, presenten alteraciones de los parámetros farmacocinéticos. Entre los inductores enzimáticos del P450 se encuentran la rifampicina, los glucocorticoides, el fenobarbital. Entre los inhibidores de las enzimas hepáticas P450 se encuentran el ketoconazol, la cimetidina, la eritromicina, el verapamilo, el diltiazem y la ciclosporina. No se sabe si el uso concomitante de estos medicamentos aumenta o disminuye la eficacia o toxicidad de la tretinoína.
- Antifibrinolíticos: Raramente se han observado casos de complicaciones trombóticas fatales en pacientes tratados concomitántemente con ácido holo-trans-retinoico y medicamentos antifibrinolíticos tales como el ácido tranexámico, el ácido aminocapróico o la aprotina.

http://adolfoneda.com/tretinoina/

Cánceres indicados:

Leucemia mieloide aguda

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