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Tipo: Inmunoterapias

En este grupo se incluyen todos aquellos medicamentos capaces de estimular el sistema inmune del propio paciente para que éste sea capaz de reconocer y combatir las células enfermas. Algunos expertos los consideran una forma diferente de tratamiento al margen de la quimioterapia. La primera evidencia de 'inmunoterapia' data de finales del siglo XIX, en 1892, cuando William Cloey, un cirujano neoyorquino apreció una regresión espontánea del sarcoma entre aquellos de sus pacientes que habían padecido previamente una infección bacteriana.

Categoría: Vacunas

Las vacunas terapéuticas en Oncología son una forma de Inmunoterapia activa específica y tienen como objetivo estimular o potenciar en el huésped una respuesta específica contra el tumor a través de la inmunización con células tumorales inactivadas o irradiadas, o por medio de la administración de preparaciones vacunales con antígenos (Ag) tumorales.

Las vacunas en cáncer son generalmente administradas después de la aparición de la enfermedad y en su administración se utilizan células completas atenuadas, paredes celulares o antígenos específicos con el objetivo de estimular al sistema inmune del paciente. En general pueden clasificarse en vacunas de células completas o preparados vacunales a partir de antígenos tumorales. Las primeras pueden dividirse en vacunas de células completas autólogas que provienen del mismo individuo y en vacunas completas de células alogénicas que consisten en una combinación de células tumorales del mismo tipo histológico pero de diferentes pacientes. Estas preparaciones son manipuladas en el laboratorio y usualmente se combinan con adyuvantes.6

Las vacunas de uso en Oncología utilizan antígenos tumor asociados o antígenos tumor específico y pueden obtenerse a partir de células tumorales enteras, de células dendríticas de antígenos purificados del tumor, de proteínas o secuencias peptídicas, de DNA y de vectores virales.

Se ha demostrado que la respuesta antitumoral es más efectiva cuando se involucran mecanismos efectores celulares, capaces de reconocer y destruir las células tumorales, por tanto, el diseño de estrategias en este campo está dirigido a lograr la activación y participación de las células T, y uno de los requisitos es lograr una presentación antigénica adecuada. A continuación se enuncian algunas de las vías que se utilizan para lograrlo:

Inserción en las células tumorales de moléculas presentes en la célula presentadora de antígenos -Antigen Presentating Cell- (APC), que tienen un papel decisivo en la coestimulación T, por ejemplo la transfección de células tumorales con la molécula B7.
Empleo de citocinas como complemento de las formulaciones vacunales o transfección de genes de citocinas en las células tumorales, se ha experimentado con IL2, INF gamma, factor estimulante de colonias (CSF), IL12 y otras; logrando reclutar células inmunocompetentes.
Empleo de "carrier" (portadores) a base de microorganismos bacterianos modificados o de sus toxinas.
Empleo de adyuvantes convencionales utilizados en otras fórmulas vacunales, como vehículo para movilizar a las APC a las zonas ganglionares donde drenan los tejidos tumorales.7-10

http://bvs.sld.cu/revistas/med/vol41_6_02/med09602.htm

Las vacunas contra el cáncer son otra clase de terapia biológica que se está estudiando en la actualidad. Las vacunas para enfermedades infecciosas, tales como el sarampión, las paperas y el tétanos, se administran antes de que se contraiga la enfermedad. Las vacunas son efectivas porque exponen las células inmunitarias del cuerpo a formas debilitadas de los antígenos que están presentes en la superficie del germen infeccioso. Esta exposición causa que el sistema inmunitario produzca más células plasmáticas, las cuales producen anticuerpos específicos para el germen infeccioso. El sistema inmunitario multiplica también las células T que reconocen el germen infeccioso. Estas células inmunitarias activadas recuerdan la exposición. La próxima vez que el germen entre en el cuerpo, el sistema inmunitario ya estará preparado para responder y detener la infección.

Los investigadores están formulando vacunas que pueden estimular el sistema inmunitario del paciente a que reconozca las células cancerosas. Estas vacunas se han diseñado para tratar cánceres existentes (vacunas terapéuticas) o para evitar la evolución del cáncer (vacunas profilácticas). Las vacunas terapéuticas se inyectan en la persona después de haberse diagnosticado el cáncer. Estas vacunas pueden ayudar a frenar el crecimiento de tumores existentes, a impedir que el cáncer regrese o a eliminar las células cancerosas que no se destruyeron con los tratamientos anteriores. Es posible que las vacunas que se administran cuando el tumor es pequeño sean capaces de erradicar el cáncer. Por otro lado, las vacunas profilácticas se administran a individuos sanos antes de que se forme el cáncer. Estas vacunas se han diseñado para estimular el sistema inmunitario para que ataque a los virus que pueden causar cáncer. Al enfocarse en dichos virus, los médicos esperan impedir la formación de ciertos cánceres.

Los primeros estudios clínicos con vacunas para cáncer incluyeron principalmente a pacientes con melanoma. Se están estudiando también las vacunas terapéuticas en el tratamiento de muchos otros tipos de cáncer, incluso el linfoma, la leucemia, el cáncer cerebral, cáncer de seno, de pulmón, de riñón, de ovarios, próstata, páncreas, colon y recto. Los investigadores están también estudiando las vacunas profilácticas para impedir el cáncer de cuello uterino y de hígado. Además, están investigando las formas en que las vacunas para el cáncer se puedan usar en combinación con otros modificadores de la respuesta biológica.

http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojas-informativas/tratamiento/terapias-biologicas-respuestas

Categoría 2: Inmunoestimulantes

Se denomina inmunoestimulantes a las substancias que tienen la capacidad de activar células blancas sanguíneas (leucocitos) posibilitando al organismo tener mayor resistencia a las infecciones virales, bacterianas, hongos y parásitos.

Los inmunoestimuladores son sustancias (fármacos y nutrientes) que estimulan el sistema inmunitario induciendo activación o aumentando la actividad de cualquiera de sus componentes.

Hay dos categorías principales de inmunoestimuladores:

Los inmunoestimuladores específicos son aquellos que proporcionan especificidad antigénica en la respuesta inmune, como las vacunas o cualquier antígeno.

Los inmunoestimuladores no específicos son aquellos que actúan independientemente de la especificidad antigénica para aumentar la respuesta inmune de otro antígeno o estimular componentes del sistema inmunitario sin especificidad antigénica, como los adyuvantes y los inmunoestimuladores no específicos.

http://es.wikipedia.org/wiki/Inmunoestimulador

Diana:

Nombre:

Vacuna de células T

Comercial:

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: This schematic representation shows two types of genes introduced into cytotoxic T cells using a virus: The top green T cell expresses a gene encoding a chimeric receptor. This gene codes for a fusion protein, part of which is an anti-tumor antibody (orange), while the other part is a T cell receptor (black).13 Upon encountering the tumor, the antibody specifically binds to the tumor antigen and the TCR signals proliferation and activation.
The bottom T cell expresses a cytokine (yellow) to improve survival and anti-tumor efficacy.

http://www.csa.com/discoveryguides/cancer/review.php

EXPERIMENTO CON 17 PACIENTES
Un nuevo método de terapia génica consigue destruir células tumorales de melanoma

Actualizado jueves 31/08/2006 18:5

MARÍA VALERIO (elmundo.es)

MADRID.- Hace años que los científicos tratan de buscar en el sistema inmunológico las herramientas para luchar contra el cáncer con las propias defensas naturales del organismo. El último avance en este campo procede de los laboratorios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de Estados Unidos. Allí, el equipo del doctor Steven Rosenberg ha logrado modificar genéticamente un grupo de células defensivas para que ataquen específicamente a las células tumorales.

Los resultados, que adelanta en su edición 'on line' la revista 'Science', proceden de un pequeño ensayo con sólo 17 pacientes afectados por melanoma avanzado. Sin embargo, los autores están convencidos de que sus conclusiones son una prueba de concepto.

Como el propio investigador señala a elmundo.es: "El principal aspecto de esta investigación radica en el potencial de esta terapia génica para ser empleada en el tratamiento de pacientes con otros tumores comunes".

El equipo de Rosenberg trabajó con los linfocitos o células T. Estas unidades del sistema inmunológico disponen en su superficie de una proteína (receptor) capaz de reconocer ciertas moléculas específicas de las células cancerosas, los antígenos. La composición genética de estos receptores determina el tipo de antígeno que reconoce la célula T; es decir, unos linfocitos 'identifican' antígenos propios del cáncer de mama, otros los del melanoma, etc.

Lo que hicieron los científicos fue extraer células T normales de los pacientes con melanoma y transformarlas mediante ingeniería genética (utilizando un retrovirus) para que el receptor de su superficie reconociese específicamente los antígenos de las células del cáncer de piel. Una vez 'equipadas' contra este tumor, fueron transfundidas de nuevo al sistema inmunológico de los sujetos.

Los nuevos linfocitos persistieron en 15 de los participantes, llegando a representar el 10% de todas las células defensivas de su organismo transcurridos dos meses. Además, en dos de los 17 pacientes, el melanoma se redujo significativamente y estos fueron declarados 'clínicamente libres de la enfermedad' al cabo de un año y medio. Precisamente estas dos personas fueron las que mayores niveles de células T rearmadas tenían.

Uno de ellos, Thomas May, de 41 años, es un ingeniero de la compañía automovilística Ford en Detroit cuyo melanoma se había extendido ya a un pulmón. El otro, Mark Origer (53 años), jefe de una oficina de correos en Wisconsin, tenía una metástasis en el hígado. En ambos casos, todos los tratamientos previos habían fracasado y los médicos no les daban más de tres o seis meses de vida.
Una vía para seguir explorando

Como subraya Rosenberg, es la primera vez que este tipo de manipulación genética logra regresiones tumorales y demuestra que la técnica podría aplicarse en el futuro para atacar otros cánceres diferentes, como el de mama, pulmón o hígado. Es decir, diseñando células T a medida contra cada uno de ellos. El siguiente paso, añade, será conseguir que los linfocitos genéticamente manipulados puedan persistir en el sistema inmune en mayores cantidades y durante más tiempo.

Steven Rosenberg es jefe de Cirugía en el Instituto del Cáncer de EEUU y pionero en el campo de la inmunoterapia antitumoral. De su laboratorio han salido importantes avances con terapia génica que han permitido insertar genes 'extraños' en el organismo de pacientes con cáncer para luchar contra tumores avanzados.

Hasta ahora, este especialista ha tratado de estimular las defensas naturales del organismo por diversos medios, especialmente con las células T. Anteriormente, ya había probado a extraerlas y multiplicarlas en el laboratorio, transfundiéndolas de nuevo para repoblar el sistema inmune del paciente.

Como concluye Rosenberg, el nuevo acercamiento ("incluso a pesar de su baja tasa de respuesta") permitiría superar las limitaciones que se han encontrado a lo largo de las últimas dos décadas de estudios en este campo. "Supone una prueba de concepto de que las células T genéticamente modificadas para que expresen propiedades anticancerosas pueden lograr regresión en pacientes con cáncer".

http://www.elmundo.es/elmundosalud/2006/08/31/oncologia/1157037775.html

C. Types of Cancer vaccines
(1) Tumor antigen-based cancer vaccines
The rationale behind tumor antigen-based vaccines is that the patient's immune system will recognize the same antigen on the tumor cells, mount an immune response against the tumor, and eventually destroy it. Recent advances in protein chemistry and genomics have led to the identification of tumor antigens with potential cancer immunotherapy use. Two approaches introduce the tumor antigen into the patient or animal model. A third approach is a variation in which tumor-associated carbohydrate antigens are used.

a) Tumor antigen DNA vaccines
The first approach is to introduce DNA that encodes tumor antigen into an animal or person. The DNA is taken up by antigen-presenting cells (APCs) and the tumor antigen is produced in the cell. It is then presented on the cell surface as MHC-antigen complex and activates cytotoxic T cells (see section IC). The activated T cells can now recognize and destroy the tumor with the same antigen on the cell surface of the tumor cells. Research is ongoing to find the ideal vector for the tumor antigen encoding gene. Various viral vectors have been tried, with different properties with the aim of prolonging the gene expression of the vaccine. Surprising challenges have been encountered,25 e.g. viral vector-based vaccines were successful in producing tumor regression in animal models but not in clinical trials. The failure in humans is due to viral vectors that were used in immunization programs against infectious agents decades ago, such as smallpox, so that patients' immune systems now react against the vectors.

b) Tumor Antigen synthetic Peptide Vaccines
A portion of a tumor antigen, a synthetic peptide (an artificially-produced short protein sequence), is directly introduced into a patient. The ideal peptide vaccine should not be abundant in any normal tissue. Preliminary results for a 9 amino acid peptide vaccine show promise in clinical trials of myeloid leukemia patients.26 Other peptide vaccines have shown mixed success. In melanoma, despite obtaining good preliminary results with gp100-derived peptide, the tumor response was not strong enough to combat the disease and many patients eventually succumbed.25 Adjuvants are added to peptide vaccines to stimulate the immune system.

c) Antibody-inducing vaccines against carbohydrate antigens
Individual tumor cells and early metastases are eliminated by inducing an antibody response against cell surface carbohydrate antigens.12 The Thompsen-Freidenreich antigen, a small molecule found in carcinomas but not in normal cells, is expressed in early stages of cancer transformation. The use of this tumor antigen is an attractive option since it is shared by many types of cancers.

(2) Monoclonal antibodies. While the first strategy utilizes antigens, the second strategy uses antibodies for cancer therapy, specifically monoclonal antibodies. Monoclonal antibodies are derived from a single antibody-producing cell and recognize a single antigen.27 They are used in immunotherapy for different purposes. Two examples are:

a) Anti-idiotype vaccines
Antibodies are proteins and can be antigens for other antibodies. An anti-idiotypic antibody is an antibody against an individual structural determinant of variable region of other antibodies. Vaccines using these types of monoclonal antibodies are called anti-idiotype vaccines. When introduced into the patient these antibodies bind to the tumor by recognizing the tumor antigen. The anti-idiotypic antibodies in turn are recognized by other antibodies, thus forming a network and magnifying the immune response.

Idiotype network
Figure 4. Idiotype Network. (A) Monoclonal antibody (Ab1) binds the tumor antigen (B) A different monoclonal Ab2 binds to Ab1. Ab3, a different monoclonal antibody binds Ab2, setting up a network cascade of antibodies.

This triggers antibody-dependent cell cytotoxicity (See IB) and T cell response, stimulating both humoral and cell-mediated immunity. No adjuvants are needed since the cascade of anti-antibodies ensures a strong and long-lasting immune response.28 Clinical trials with colorectal cancer patients using carcinoembryonic antigen (CEA) show promising results.

b) A different strategy uses monoclonal antibodies against a costimulator for T cell activation. As shown in Fig. 3, binding of CD28 is essential to activate a T cell. In a mouse model, binding of antibody to CD137 provides strong costimulation (see Figure 3) and breaks immune ignorance in mouse models by allowing the T cell activation.18

(3) Cell-based immunotherapy:
The above examples introduce molecules into the patient to generate a strong anti-tumor response. In contrast, the next types of cancer vaccines involve administrating entire cells into the patient.

a) Tumor cell-based vaccine:
Whole cells (containing tumor antigens), taken either from the patient (autologous) or from a different patient (allogeneic), are introduced to stimulate the immune system to recognize the existing tumor and mount a response. Since the tumor cells are destroyed they are not harmful, rather they stimulate the host immune system to recognize the tumor cells. The advantage of this method is that the tumor antigens do not need to be identified. Whole tumor cell vaccines mixed with BCG (as adjuvant) have been used against colorectal cancer, melanoma and renal cell carcinoma.29

b) Dendritic cell-based vaccines:

Dendritic cells that attack cancer
Figure 5. The above figure shows a tumor antigen linked to a cytokine bind to a dendritic cell. The dendritic cell processes the antigen and presents it to cytotoxic T cells. The activated cytotoxic T cells now recognize the cancer cell and destroy it.

Lack of efficient tumor antigen presentation in DCs in cancer patients has led to the use of DC-based vaccines. As Fig. 5 shows the appropriate tumor antigen is bound to the DC cell surface. The tumor antigens are taken up by dendritic cells; they are processed and presented to the T cells along with the appropriate costimulatory signal. Once activated by the DCs the cytotoxic T cells recognize and destroy the tumor cells expressing the tumor antigen.30 What is the source of the DCs in the DC-based vaccine? As shown in the figure below, DCs are collected from the blood of the patient (a process called leukapheresis) and "loaded" with tumor antigens from the patient's own tumor cells. These DCs are then reintroduced into the patient and stimulate the immune system. DC vaccines have been used in patients with metastatic melanoma, renal carcinoma and prostate cancer.13

Generation of dendritic cells in a patient
Figure 6

Recently, dendritic cell-tumor cell hybrid (DCs and tumor cells fused together) generation has been reported,31 since these cells' ability to stimulate T cell responses is better than a mixture of tumor cells and dendritic cells, as shown in Fig. 6.

c) T cell-based vaccines:
Recently it has become feasible to manipulate the cells most critical in cancer immunity, T cells. Development of techniques of culturing T cells, and development of vectors to introduce appropriate genes, into these cells has led to clinical trials using T cells. A recent review details the progress and future directions for T cell-based cancer immunotherapy.1 (i) In the first strategy, T cells from a different person are infused into the patient. The rationale is that MHC antigen differences, together with the tumor antigens, set up a graft-versus-tumor reaction resulting in T cells from the donor destroying the host's tumor. This is an example of allogeneic lymphocyte therapy10. (ii) A different strategy involves manipulation of CTL cells (see Fig. 7). The rationale here is to bypass the involvement of MHC class I on tumor cells and antigen-presenting cells by directly modifying the cytotoxic T cells to recognize a tumor antigen and become activated. For this purpose a chimeric molecule designed, consisting of an antibody and a T-cell receptor. The antibody recognizes the appropriate tumor and the TCR activates the T cell to combat the tumor. These have been successful in treating ovarian tumors in mice.13

d) NK cell-based therapy
Similar in principle to the first T cell-based strategy (Section IIIC c(i)), clinical trials in renal carcinoma patients show that NK cells from a donor produce a graft-versus-tumor effect against the cancer. The donors and hosts were mismatched for killer cell inhibitory receptors18 to produce a strong immune response. In the future it should be possible to develop more NK-cell based cancer therapies.
http://www.csa.com/discoveryguides/cancer/review.php


Demuestran que células del sistema inmune genéticamente modificadas pueden reducir tumores en estado avanzado en humanos. Células de pacientes con cáncer de piel fueron genéticamente modificadas para adquirir la capacidad de reconocer y combatir a las células cancerígenas y se reinyectaron a 17 pacientes. Dos de ellos fueron declarados clínicamente libres de la enfermedad al cabo de un año y medio de tratamiento. El método en experimentación sería tambien promisorio para tratar otros tipos de cáncer

(5/09/06 - Agencia CyTA-Instituto Leloir. Por Bruno Geller) – Desde hace varios años que Steven A. Rosenberg, doctor del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, realiza estudios para desarrollar métodos orientados al fortalecimiento del sistema inmune. El objetivo es que las propias defensas del cuerpo puedan destruir tumores malignos que se multiplican en pacientes que padecen cáncer.

Un equipo de científicos que encabeza Rosenberg logró modificar genéticamente células T, unidades del sistema inmune para que posteriormente fueran capaces de identificar y combatir a las células cancerígenas en pacientes con cáncer de piel, según revela la revista científica Science en el sitio web The Science Express de agosto.

El experimento se realizó por etapas. Extrajeron células T de un grupo de pacientes que padecían melanoma en estado avanzado. En el laboratorio, mediante técnicas de terapia génica, modificaron el ADN de lás células inmunes. Para esto utilizaron retrovirus, un tipo de virus que usaron como “vehículo” para insertar un gen que posibilita que los receptores de las células T reconozcan y combatan a las células cancerosas.

Posteriormente estas células modificadas fueron inyectadas a 17 pacientes. Tras un año y medio de tratamiento experimental, los tumores de dos pacientes se redujeron de forma significativa. Mediante una operación fueron extirpados definitivamente y ambos pacientes fueron declarados clínicamente libres de la enfermedad.

Los investigadores son cautelosos y aseguran que los resultados son experimentales. Si bien el trabajo realizado en el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos consiguió resultados positivos solamente en dos pacientes, de todas formas constituye un avance notable, dado que sería la primera vez que se demuestra que las células inmunes genéticamente modificadas pueden reducir tumores en estado avanzado en humanos.

Rosenberg sostiene que el objetivo consiste en lograr que las células T genéticamente manipuladas puedan persistir en el sistema inmune en mayor cantidad durante el tiempo que sea necesario. Agrega además que el método también podría aplicarse a tratamientos orientados a la cura de otros tipos de cáncer como el de mama, pulmón o hígado.

http://www.llave.connmed.com.ar/portalnoticias_vernoticia.php?codigonoticia=9917

http://www.kanker-actueel.nl/ES/ka-somelanomen-7910.html

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