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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría:

Diana:

Nombre:

Vemurafenib

Comercial:

Zelboraf ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Editor's Note:
In 2011, approximately 70,230 Americans (40,010 males and 30,220 females) will be diagnosed with melanoma, and an additional 53,360 will be diagnosed with melanoma in situ (noninvasive cancer). Although melanoma accounts for less than 5% of all skin cancer cases, it is responsible for most deaths that occur from skin cancer; an estimated 8790 people (5750 male and 3040 female) will die of melanoma in the United States in 2011. [1] US Food and Drug Administration (FDA)-approved therapies for advanced melanoma include the chemotherapy agent dacarbazine, its oral equivalent temozolomide, and high-dose interleukin-2 (IL-2). Ipilimumab, an anti-CTLA-4 receptor antibody, was the first agent to show a survival advantage in a phase 3 randomized trial for advanced melanoma, and it recently gained FDA approval for treatment of unresectable or metastatic melanoma. Vemurafenib tablets for the treatment of unresectable or metastatic melanoma in patients with the BRAFV600E mutation was approved recently, as was a companion diagnostic test for the mutation. Several novel targeted therapies, including BRAF inhibitors, are currently in late-stage clinical development. Jeffrey S. Weber, MD, PhD, Director of the Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center at the Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida, highlights some of the latest findings in melanoma as presented at the 2011 American Society of Clinical Oncology ® annual meeting.

Medscape: Activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway is a frequent event in human cancer. As you know, BRAF is one such activating mutation. Many abstracts were presented about the activity of BRAF inhibitors. Could you elaborate on them and put them into perspective?

Dr. Weber: BRAF missense mutations, the vast majority of which are V600E, occur in approximately 8% of human tumors. The serine-threonine kinase domain mutations that are observed most frequently in melanoma, are nonoverlapping in distribution with RAS mutations.[2] Selective BRAF inhibitors are PLX4032 or vemurafenib and GSK2118436; they block critical signals for cellular proliferation (Figure 1).

Figure 1. Schema of vemurafenib cellular mechanism. This figure shows a schema of the mode of action of the BRAF inhibitor vemurafenib. The MAP kinase transduces signals from receptor tyrosine kinases through RAS, RAF, MEK, and ERK, which induce cellular proliferation. Activating mutations in BRAF drive constitutive MAP kinase signaling. Vemurafenib is a potent inhibitor of BRAF kinase activity.

http://www.medscape.org/viewarticle/748571

a | Simplified illustration of the RAS–RAF–MEK–ERK signalling pathway. b | Structure of vemurafenib, which is also known as PLX4032 and RG7204. ERK, extracellular signal-regulated kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase.

http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n11/fig_tab/nrd3579_F1.html

lunes 29 de agosto de 2011
Resultados prometedores para vemurafenib el nuevo fármaco para el melanoma presentados en ASCO 2011
Una investigación reciente presentada en el 2011 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting demuestra que el nuevo fármaco, vemurafenib, reduce el riesgo de muerte de pacientes con melanoma en un 63%, hallazgo descrito por Paul Chapman (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY, USA) y que según afirma representa "un gran paso hacia la atención personalizada en el melanoma”.

Vemurafenib (PLX4032) es un inhibidor de la quinasa BRAF administrado por vía oral. En ensayos previos de fase I y II pacientes con melanoma metastásico y con mutaciones BRAF V600E aportaron tasas de respuesta de > 50%. El resultado de este estudio reciente internacional de fase III llevado a cabo por Chapman y colegas está publicado en New England Journal of Medicine.

"... Se destacó que la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,3 con vemurafenib en comparación con 1,6 meses con dacarbazina”.

El estudio clínico llamado inhibidor de BRAF en el melanoma 3 (BRIM-3), comparó vemurafenib con dacarbazina en un total de 675 pacientes (inscritos entre enero y diciembre de 2010 a 103 centros de todo el mundo) que presentaban melanoma metastásico con mutación BRAF V600E (esta mutación suele estar presente en aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma). El estudio asignó a los pacientes de forma aleatoria a recibir vemurefenib 960 mg por vía oral dos veces al día ó 100 mg de dacarbazina por m2 de superficie corporal por vía intravenosa cada 3 semanas. Los investigadores del estudio examinaron las tasas de supervivencia global y libre de progresión (PFS, progression free survival por sus siglas en inglés) como criterios principales de valoración, además de la seguridad, la tasa de respuesta y la duración de la respuesta como criterios secundarios de valoración.

"... Vemurafenib se asoció con una reducción relativa del 74% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte…”

En la presentación del primer análisis provisional del estudio, se destacó que la mediana de PFS fue de 5,3 con vemurafenib en comparación con 1,6 meses con dacarbazina. En su publicación, los autores afirman que "la supervivencia global a los 6 meses fue del 84% (95% CI: 78-89) en el grupo vemurafenib y el 64% (95% CI: 56-73) en el grupo de dacarbazina. "Además, el análisis preliminar de la supervivencia global y el análisis final de la PFS, demostró que además de la reducción del 63% en el riesgo de muerte observado con vemurafenib en comparación con dacarbazina (p <0,001), también vemurafenib se asoció con una reducción relativa del 74% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (p <0,001).

Chapman indica que, "Vemurafenib es el primer fármaco único contra el melanoma que mejora la tasa de respuesta, la PFS y la supervivencia global en comparación con la quimioterapia estándar. Se trata de un nuevo tratamiento prometedor para los pacientes con melanoma metastásico con mutación de BRAF V600E y una base sobre la cual construir los futuros tratamientos combinados".

"Vemurafenib es el primer fármaco único contra el melanoma que mejora la tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global en comparación con la quimioterapia estándar”.

Los autores indican que los efectos secundarios más comunes vinculados a vemurafenib incluyeron alopecia, náuseas, artralgia y diarrea, y se informa que se requirió una modificación de la dosis en el 38% de los pacientes debido a estos efectos tóxicos.

Fuentes: Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Phase III randomized, open-label, multi­center trial (BRIM3) comparing BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine (DTIC) in patients with V600EBRAF-mutated melanoma. Presented at: 2011 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. Chicago, IL, USA, 3–7 June 2011; Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al.; BRIM-3 study group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N. Engl. J. Med. 364(26), 2507–2516 (2011); ModernMedicine: www.modernmedicine.com/modernmedicine/ Modern Medicine Now/Novel-agent-boosts-survival-in-metastatic-melanoma/ArticleStandard/ Article/detail/728784?contextCategoryId=40160

http://notimedbrief.blogspot.com.es/2011/08/resultados-prometedores-para.html

Por qué un fármaco eficaz contra el melanoma produce efectos secundarios

El 25% de los pacientes que toman Vemurafenib desarrolla un carcinoma
Según los expertos, se trata con éxito mediante extirpación quirúrgica
Los beneficios del fármaco, añaden los especialistas, superan los riesgos

Laura Tardón | Madrid
Actualizado sábado 21/01/2012 05:43 horas

Vemurafenib es una de las novedades más destacadas y esperadas para el tratamiento del melanoma con metástasis. Aunque en España este fármaco aún no está autorizado, en EEUU se puede utilizar desde septiembre del año pasado. A pesar de que, como efecto secundario, algunos pacientes pueden desarrollar carcinomas cutáneos, los beneficios de esta terapia son muy superiores. Sobre todo teniendo en cuenta que la mortalidad del melanoma metastásico es del 90%.

Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) ha descubierto cuál es el mecanismo celular por el que Vemurafenib es capaz de luchar contra este tipo de melanoma y, sin embargo, permite el desarrollo del carcinoma escamoso.

Esto le pasa a una de cada cuatro personas tratadas con este fármaco, según recoge el artículo, publicado en 'The New England Journal of Medicine'. Además, "también puede producir melanomas primarios", argumenta Susana Puig, coordinadora de investigación de la Unidad de Melanoma y miembro del Servicio de Dermatología del Hospital Clínic (Barcelona). Pero esto, aclara, "suele ocurrir al principio de la medicación, durante las primeras semanas y se tratan con éxito mediante extirpación quirúrgica. Por eso es tan importante hacer un seguimiento dermatológico".

Y añade: "No hay que olvidar que las personas con melanoma metastásico tienen un alto riesgo de mortalidad (90%), por lo que los beneficios compensan los efectos secundarios que además tienen un tratamiento muy poco agresivo". Como explica la especialista española al comentar la investigación estadounidense, "Vemurafenib consigue que el 85% de los pacientes que lo toman mejore o, al menos, no avance su tumor". El resto de las opciones terapéuticas disponibles, sin embargo, sólo funcionan en un 10% de los casos. "La diferencia es notable. Supone un gran beneficio".

Quizás ahora que se conoce el mecanimo por el que Vemurafenib favorece el desarrollo de carcinomas escamosos, este efecto secundario incluso pueda evitarse en un futuro próximo. Según los autores del trabajo, el fármaco bloquea específicamente una de las proteínas que impulsan el crecimiento del melanoma (BRAF, presente en el 50% de los afectados). Pero este oncogen está activado por otro (RAS). El medicamento consigue actuar contra BRAF y al bloquearlo, si el individuo tiene activado RAS (por efecto del sol), favorece esta mutación.

Así lo observaron después de realizar un análisis molecular de las muestras de 21 personas con melanoma metastásico y tratadas con Vemurafenib. "Nuestros datos indican que las mutaciones de RAS están presentes en el 60% de los pacientes que desarrollan carcinomas escamosos y toman el fármaco", apunta Antoni Ribas, uno de los autores de la investigación, oncólogo español que trabaja en UCLA. "Esta mutación (RAS) probablemente está originada por un daño previo -exposición solar- y lo que hace Vemurafenib es acelerar la aparición del carcinoma cutáneo".

Una vez conocido el mecanismo, habrá que ver si mientras el paciente recibe Vemurafenib se puede bloquear la mutación RAS con otro fármaco diferente, para evitar el desarrollo de un cáncer de piel secundario.
Nivel educativo y diagnóstico precoz

A pesar de que el melanoma es el cáncer de piel menos frecuente, es altamente invasivo, con una gran capacidad para producir metástasis muy pronto. Sin embargo, como explican los especialistas, gracias a las campañas de prevención que se están desarrollando en los últimos años y a los avances tecnológicos que permiten distinguir mejor las lesiones malignas de las benignas, la mayoría de los melanomas se detectan en estados precoces y se curan sin problema (con la extirpación).

Esta debe ser una de las razones por las que EEUU ha disminuido la tasa de mortalidad por esta enfermedad, porque se diagnostica en fases precoces. Pero no es el único motivo. Un estudio publicado esta semana en la revista 'Archives of Dermatology' afirma que el porcentaje de muertes se reduce especialmente en los pacientes con un nivel de educación más alto.

Después de examinar los datos de mortalidad por melanoma desde 1993 hasta 2007 en 26 estados de EEUU, un grupo de expertos de la Sociedad Americana del Cáncer se dio cuenta de que la tasa de fallecimientos se había reducido un 10% en los últimos 10 años (tanto en hombres como en mujeres), pero sólo entre aquellos con al menos 13 años de educación. "Es necesario diseñar estrategias de prevención dirigidas a quienes no cuentan con cierto nivel de formación", concluyen.

http://www.elmundo.es/elmundosalud/2012/01/18/pielsana/1326905818.html

http://pharmastrategyblog.com/2011/06/bms-and-roche-join-forces-in-metastatic-melanoma.html/

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