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Tipo: Epigenética

Los eventos epigenéticos representan un mecanismo importante por el cual la función de los genes es selectivamente activado o desactivado.
Uno de los factores epigenéticos que afectan el cáncer es la denominada “metilación del ADN”, la cual consiste en la adición covalente de un grupo metilo a la quinta posición de citosina dentro del enlace de las bases C-G y éste es un proceso muy importante que no sólo controla la expresión de los genes, sino que también es la clave para la regulación de la estabilidad cromosomal.

Las histonas desacetilasas son unas enzimas situadas en el núcleo celular (donde se encuentra el DNA). Como su nombre indica (los biólogos moleculares son pragmáticos) se encargan de desacetilar las histonas. Éstas últimas, las histonas, son proteínas encargadas de empaquetar el DNA. La doble hélice del DNA da dos vueltas sobre las histonas lo que forma una especie de ovillos. Las histonas pueden unirse agrupando aún más el DNA, haciendo que ocupe menos espacio. Estas vueltas alrededor de las histonas determina muchas veces que el DNA esté o no accesible. Es decir, puede que en determinadas ocasiones la célula no pueda leer parte del DNA porque lo esconden las histonas. Esta manía de esconder el DNA de las histonas se ve aumentada por la acetilación, es decir, por la adición de grupos acetilos a las proteínas histónicas. Por decirlo de alguna manera, al añadir acetilos las histonas ocupan más lugar y no pueden empaquetar tanto el DNA, no lo pueden esconder tan bien. Resumiendo:

a) Las histonas esconden el DNA, inhibendo la expresión de determinados genes (los que no pueden ser leídos)
b) Las histonas con acetilos esconden peor el DNA, es decir muestran más DNA que sí puede ser leído (aumenta la expresión de los genes)
c) Las histonas desacetilasas quitan acetilos, por tanto permiten un mayor empaquetamiento. El DNA vuelve a esconderse. Se reprime la expresión de determinados genes.

Las proteínas celulares más frecuentes son las proteínas histonas, siendo que cada célula eucariótica presenta varios cientos de millones de moléculas de histonas, mientras que las demás proteínas no alcanzan unos cientos (como mucho, a miles). Son proteínas de masa molecular baja, aproximadamente 11-12 Kd y exhiben un alto contenido, cerca de 20%, de lisina y arginina (aminoácidos básicos). Con las cargas positivas de las cadenas laterales de estos restos, las histonas (que son extremadamente básicas) se unen a los grupos fosfato del ADN (cargados negativamente); para ello no es relevante la secuencia de bases dentro del ADN. A menudo, las histonas son modificadas por metilaciones, acetilaciones, fosforilaciones o ADP-ribosilaciones.

–Metilaciones: Determinan cambios permanentes en la cromatina. Están destinadas al mantenimiento de un tipo determinado de expresión génica (Enzimas encargadas: HMTasas)
–Acetilaciones: en las colas de las histonas a nivel de lisina y arginina: modifican la cromatina determinando que pueda transcribir (Enzimas encargadas: HAT)
–Desacetilaciones: determinan la compactación de la cromatina, silencia la actividad transcripcional.

Categoría: Inhibidores de la desacetilación de histonas

Las histona deacetilasas (o HDAC) son un tipo de enzimas implicadas en la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina en las histonas. Esta actividad enzimática es la opuesta de la que llevan a cabo las histona acetiltransferasas (HAT). Las HDAC también son referidas como lisina deacetilasas (KDAC), con el fin de describir de un modo más preciso tanto su diana como su función, lo que incluye numerosas proteínas no histonas.

Las histonas suelen estar cargadas positivamente debido a los grupos amino presentes en los residuos de lisina y arginina. Estas cargas positivas ayudan y afianzan la interacción con las cargas negativas de los grupos fosfato del esqueleto carbonado del ADN. La acetilación, una reacción que se produce corrientemente en la célula, neutraliza las cargas positivas de las histonas, convirtiendo las aminas en amidas y reduciendo así la capacidad de las histonas para unirse al ADN. Esta reducción de la afinidad de unión permite la expansión de la cromatina y así la transcripción genética de esa región cromosómica. Las histona deacetilasas eliminan los grupos acetilo, incrementando la carga positiva de las histonas y por tanto la afinidad de éstas por el ADN. Este incremento de la unión condensa la estructura del ADN, impidiendo la transcripción.

La acetilación de histonas juega un papel muy importante en la regulación de la expresión génica. La cromatina hiper-acetilada estará transcripcionalmente activa, y la hipo-acetilada estará silenciada.

Los inhibidores de histona deacetilasas (HDIs) poseen una larga historia como fármacos utilizados en psiquiatría y neurología, como es el ácido valproico, por presentar una acción estabilizadora y anti-epiléptica. Más recientemente, los HDIs han sido empleados como mitigadores en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.16 17 También en los últimos años, se ha llevado a cabo un esfuerzo notable en el desarrollo de HDIs para terapias del cáncer, como vorinostat, que ha sido aprobado recientemente para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL). El mecanismo exacto por el que funcionan estos compuestos aún no está claro, pero parece estar relacionado con rutas de regulación epigenética.18 Además, un ensayo clínico está estudiando el efecto del ácido valproico sobre las partículas víricas de VIH en personas infectadas.19 Los HDIs están siendo actualmente propuestos como quimiosensores en quimioterapia citotóxica o en radioterapia, o bien asociados con inhibidores de la metilación del ADN, basados en la sinergia entre ambos compuestos observada en ensayos in vitro.Batty N (August 2009). «Histone deacetylase inhibitors as anti-neoplastic agents». Cancer Letters 280

Diana:

Nombre:

Vorinostat

Comercial:

Zolinza ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Figure 1 Mechanism of action of vorinostat. The tight coiling of DNA that results from the deacetylation of histones inhibits the transcription of important tumor suppressor genes (left). With histone deacetylases (HDACs) inhibited, acetylated histones cause DNA relaxation, allowing tumor suppressor genes to be accessible for transcription (right). Illustrated by Taina Litwak, CMI.

http://mulicia.pixnet.net/blog/post/25199878-[ajhp]-vorinostat:-a-novel-therapy-for-the-treatment-of-cuta


Mecanismo de acción
Inhibidor oral de las desacetilasas de histonas (HDAC) que ayuda a reactivar la expresión de los genes.

LA DESACETILACIÓN ES IMPORTANTE PARA LA TRANSCRIPCIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES
La unidad básica que se repite en la cromatina es el nucleosoma. El nucleosoma consiste en 146 pares de bases de ADN dispuestos alrededor de la estructura central formada por onco proteínas estructurales (histonas), llamada un octámero de histonas. El estado de acetilación de las histonas es controlado por los efectos opuestos de la acetiltransferasa de histonas (HAT) y la desacetilasa de histonas (HDAC). Estas enzimas actúan en equilibrio dinámico para modifica a las histonas, con lo que regulan la expresión de los genes. La acetilación de histonas por las HATs abre la cromatina y se permite la transcripción de genes. Con las HDAC se desacetilan las histonas, lo que condensa la cromatina e inactiva o silencia la transcripción de los genes.



Proposed mechanisms of action of vorinostat in inducing tumor cell cycle arrest and apoptosis.

Existen 4 clases de desacetilasas de histonas. Las HDAC clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC9, HDAC10) se localizan en el núcleo. Las HDAC clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) viajan entre el núcleo y el citoplasma en respuesta a las señales celulares. La HDAC clase III (SIRT) desacetila la p53, inhibiendo la apoptosis y la activación transcripcional mediada por p53. La HDAC11 guarda relación con las HDAC clase I. Sin embargo, en términos generales, su secuencia no es los bastante similar como para incluirla en la clase I, y es el único miembro de la clase IV.
Las HDAC también desacetilan proteínas distintas a las histonas como HSP90, tubulina, HIF y p53.

La activación excesiva de las histonas por la actividad anormal de las HDAC presente en algunas células tumorales lleva a una estructura cerrada de la cromatina, lo que impide la transcripción del ADN y la expresión de los genes.

LA INHIBICIÓN DE LA HDAC CON VORINOSTAT
Los inhibidores de las HDAC son compuestos antineoplásicos que actúan modificando la expresión de los genes, restableciendo el equilibrio entre las HAT y las HDAC, aumentando la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción.

El Vorinostat es un potente inhibidor de las descetilasas de histonas HDAC1, HDAC2, HIDAC3 (Clase I) y de la HDAC6 (Clase II). El mecanismo de acción antineoplásico del vorinostat no está totalmente caracterizado pero se considera que involucra la activación de los genes supresores de tumores que culminan con la detención del ciclo celular y apoptosis, deteniendo el crecimiento tumoral. El Vorinostat induce la apoptosis en una amplia gama de células transformadas en cultivo.

Farmacocinética
La absorción del Vorinostat luego de la administración por vía oral tanto en ayunas, como después de una comida alta en grasas es esencialmente idéntica, obteniéndose una concentración sérica máxima de aproximadamente 1.2 uM. Aproximadamente el 71% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. El metabolismo del vorinostat es hepático con glucuronización e hidrólisis seguidos por Beta oxidación. Hay una mínima intervención del sistema citocromo P450. La excreción renal es mínima (< 1%).

Dosis y administración
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes presentan intolerancia al tratamiento, las dosis subscecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día con alimentos. La dosis puede disminuirse todavía más, a 300 mg una vez al día por 5 días consecutivos por semana, según sea necesario. El tratamiento se continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad, ni efectos tóxicos indeseables. No se recomiendan ajustes de dosis por enfermedad avanzada, disfunción renal, ni otras consideraciones distintas a las ya mencionadas.

Contraindicación
El Vorinostat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.

Precauciones
Aparato digestivo: Se han descrito alteraciones gastrointestinales, como náusea, vómito y diarrea, que pueden hacer necesario el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrolitos para evitar la deshidratación. La náusea, el vómito y la diarrea preexistentes deben controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con vorinostat. Sistema hematológico: El tratamiento con vorinostat se asocia con trombocitopenia (plaquetas bajas) y anemia relacionadas con la dosis. Si la cuenta de plaquetas o la hemoglobina se reducen considerablemente durante el tratamiento con vorinostat, debe modificarse la dosis o suspenderse el tratamiento. Aparato vascular: Dado que se han descrito embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron Vorinostat, los médicos deben estar alerta en busca de signos y síntomas de esta complicaciones, sobre todo en los pacientes con antecedentes tromboembólicos. Hiperglucemia: Se ha observado hiperglucemia en paciente que recibieron Vorinostat. Debe vigilarse la glucosa sérica, en especial en los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Puede ser necesario ajustar la dieta, dar tratamiento normoblucemiante o ambos. Análisis de laboratorio: Se deben realizar análisis cuidadosos de hemograma, química sanguínea, que incluya hidroelectrolítica, glicemia y creatinina sérica. Se deben recibir cada 2 semanas por 2 meses, y cada mes luego.

Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que consumen warfarina en forma concomitante con vorinostat se ha observado incremento en el PT / INR. Se debe monitorizar estrechamente el PT/INR en pacientes que reciban anticoagulación con warfarínicos y que reciban vorinostat.

El uso concomitante del vorinostat con otros inhibidores de la HDAC pueden causar efectos aditivos, potencialmente peligrosos. El ácido valproico es un inhibidor de la HDAC y se han descrito anemias, trombocitopenias y sangrados gastrointestinales severos en pacientes que toman ambas medicaciones. No se esperan otras interacciones medicamentosas con el vorinostat puesto que el citocromo P450 no es importante para su metabolismo.

Efectos adversos
El vorinostat causa diarrea, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anorexia, disgeusia, pérdidad de peso, boca seca, alopecia, espasmos musculares, anemia, aumento de la creatinina,disminución del apetito, vómito, escalofríos y estreñimiento.

Presentación
El Vorinostat (Zolinza®) viene en cápsulas de 100 mg, frasco por 120 (cientoveinte).

http://hemoncblog.blogspot.com/2009/04/caso-2009-08-mujer-de-60-anos-linfoma.html

http://en.wikipedia.org/wiki/Vorinostat

Cánceres indicados:

Linfoma de células T cutáneo

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