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Tipo: Agentes Hormonales

En el siglo XIX se comenzó a observar la relación de dependencia de determinados tumores, como el cáncer de mama y de próstata, con las hormonas sexuales. Beatson, en 1886, demostró la eficacia de la castración en el cáncer de mama. Se observó que la realización de una ooforectomía o una orquiectomía producían regresión del tumor, por lo que fueron técnicas muy utilizadas hasta el descubrimiento de fármacos que producían resultados similares y evitaban la cirugía. Investigaciones posteriores en el siglo XX, como la de Jensen relativa a los receptores hormonales de las células, permitieron conocer mejor la hormonodependencia de los tumores y el mecanismo por el cual las hormonas actúan como promotores del desarrollo tumoral.

Las hormonas esteroideas proceden de la modificación de la molécula de colesterol a nivel del ovario, testículos y adrenal. Su síntesis y liberación están reguladaa por las hormonas hipofisarias LH, FSH, ACTH. La liberación de estas hormonas además está regulada por los factores liberadores hipotalámicos LHRH que, a su vez, son regulados negativamente(feedback negativo) por los niveles séricos de hormonas. En las mujeres premenopáusicas los estrógenos son sintetizados en el ovario. En la menopausia, las hormonas esteroideas proceden de las adrenales, que sintetizan androstendiona, siendo ésta transformada en estrógenos en los tejidos grasos periféricos, gracias a la intervención de la enzima aromatasa. En los varones, la testosterona y la androstendiona son transformadas en dihidrotestosterona por la enzima 5- alfa reductasa en los tejidos diana.

Los tejidos responden al tratamiento hormonal porque existen receptores específicos, que son proteínas con varios dominios, entre ellos los de unión a ligando y de unión al DNA. Estos últimos permiten el incremento de la transcripción de genes relacionados con factores de crecimiento (TGF-a, IGF-1, PDGF) o sus receptores (IGF-1r, EGFR).

Actualmente se han identificado receptores hormonales en los siguientes tumores: cáncer de mama (estrógenos y progesterona), cáncer de próstata (andrógenos), melanoma (estrógenos), cáncer de endometrio (progesterona), carcinoma renal (progesterona) y otros menos estudiados como los tumores cerebrales y los linfomas. La unión de las hormonas a los receptores en la membrana citoplasmática induce la transferencia del complejo hormona-receptor al núcleo celular, uniéndose a un receptor nuclear y poniéndose en marcha una serie de mecanismos a nivel metabólico. El resultado final es la síntesis proteica con la promoción del crecimiento y la reproducción celular. Cuando se impide la acción estimulante de la hormona sobre la neoplasia se produce la regresión del tumor.

Existen múltiples agentes hormonales que se utilizan en el tratamiento de los pacientes oncológicos. Estarían indicados sobre todo en el tratamiento de cánceres con dependencia hormonal como los de mama, próstata y endometrio, aunque también se utilizan en el tratamiento de síndromes paraneoplásicos, como el síndrome carcinoide, o de síntomas relacionados con el tumor como la anorexia.

El tratamiento hormonal puede actuar sobre el mecanismo de producción de las hormonas inhibiendo su síntesis sobre los receptores celulares e impidiendo su unión con las hormonas circulantes; en este caso hablamos de hormonoterapia supresiva. La hormonoterapia aditiva se basa en la administración de hormonas que actúan inhibiendo o modificando las hormonas implicadas en la producción del tumor.

Categoría: Antiandrógenos

Un antiandrógeno o antagonista androgénico, es un grupo de fármacos que ejercen una acción antagonista o supresión hormonal capaz de prevenir o inhibir los efectos biológicos de los andrógenos u hormonas sexuales masculinas en las respuestas normales de los tejidos corporales a estas hormonas.

Los antiandrógenos normalmente actúan bloqueando los receptores androgénicos, compitiendo con los sitios de unión en la superficie de las células, literalmente obstruyendo la función de los andrógenos.

Diana:

Nombre:

Acetato de Abiraterona

Comercial:

Zytiga ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Abiraterone inhibits androgen synthesis in prostate cancer cells. Androgen precursors and androgens enter the prostate cancer cell, where the precursors are converted to androgens ("Tumor Synthesis"). The newly synthesized androgens, as well as those made in the adrenal glands and testes, bind to the androgen receptor and are transported to the nucleus, where they bind to DNA and turn on genes controlling prostate cancer cell growth. Abiraterone blocks androgen synthesis at all three sites.

http://cdmrp.army.mil/pcrp/research_highlights/2011.shtml

La Unión Europea aprueba ZYTIGA® para el cáncer de próstata metastático resistente a la castración
Primer inhibidor oral de la biosíntesis de andrógenos de administración diaria

Madrid, 8 de septiembre de 2011.- Janssen-Cilag International NV anunció ayer que, tras el procedimiento de evaluación acelerada de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y conforme a lo dictaminado en la opinión positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) del 22 de julio de 2011, la Comisión Europea ha aprobado la autorización de comercialización para ZYTIGA® (acetato de abiraterona), un nuevo medicamento inhibidor oral de la biosíntesis de andrógenos, de administración diaria. El acetato de abiraterona ha recibido la aprobación, en combinación con prednisona o prednisolona, para el tratamiento del cáncer de próstata metastático resistente a la castración (mCRPC) en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras haber recibido un régimen de quimioterapia basado en docetaxel[1].

"La aprobación de la Comisión Europea del acetato de abiraterona proporciona nuevas esperanzas para los hombres que padecen cáncer de próstata metastásico avanzado y que cuentan con muy pocas opciones de tratamiento disponibles", afirmó el profesor Karim Fizazi, del Departamento de Medicina de Cáncer del Institut Gustave Roussy, Francia, quien fue uno de los investigadores del ensayo clínico fase III del acetato de abiraterona. "La eficacia, seguridad y facilidad de uso del acetato de abiraterona, un medicamento que se puede tomar en casa, servirá para cubrir una importante necesidad médica no cubierta para muchos de los pacientes, ayudándoles a vivir más tiempo con una mejor calidad de vida y menos dolor".

El acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que actúa inhibiendo el complejo enzimático CYP17, necesario para la producción de andrógenos[1]. Los andrógenos (ej: testosterona) son hormonas que promueven el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales masculinos.[2]. En el cáncer de próstata, sin embargo, los andrógenos pueden ayudar al crecimiento del tumor. [3]. La producción de andrógenos ocurre principalmente en los testículos y glándulas adrenales, pero en los varones con cáncer de próstata, el tejido del tumor es una fuente adicional de andrógenos[1]. El acetato de abiraterona es el primer tratamiento oral para el cáncer de próstata metastático resistente a la castración que inhibe la producción de andrógenos en las tres fuentes[1].

Los resultados del ensayo clínicofase III multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo han demostrado en un análisis previo, después de un seguimiento de 12,8 meses, que el tratamiento con acetato de abiraterona en combinación con prednisona o prednisolona originó una reducción del 35,4% del riesgo de fallecimiento (HR= 0,65; 95% CI: 0,54, 0,77; p<0,001] y una mejora de 3,9 meses en la supervivencia media (14,8 meses vs. 10,9 meses) en comparación con el placebo además de la prednisona o prednisolona[4]. En un análisis actualizado (con un periodo de seguimiento de 20,2 meses), los resultados fueron consistentes con los del análisis previo con una mejora de 4,6 meses de la supervivencia media entre las dos ramas (15,8 meses vs. 11,2 meses [HR = 0,74]) a favor del acetato de abiraterona. El efecto del acetato de abiraterona y de la prednisona en la supervivencia global fue consistente en todos los subgrupos[4].

La proporción de pacientes con alivio del dolor fue mayor en el grupo de acetato de abiraterona que en el grupo de placebo (44 % frente al 27 %, p=0,0002). La respuesta de alivio del dolor se definió como una reducción de al menos un 30 % con respecto al valor basal de la puntuación Brief Pain Inventory-Short Form [BPI-SF] de la intensidad del peor dolor sentido en las últimas 24 horas, sin un aumento de la puntuación del uso de analgésicos observado en dos evaluaciones consecutivas separadas por un intervalo de 4 semanas. En el análisis del alivio del dolor se incluyó únicamente a pacientes con una puntuación del dolor basal ? 4 y con al menos otra puntuación del dolor posterior a la basal [4].

De los pacientes que recibieron acetato de abiraterona una menor proporción padecieron eventos óseos comparado con los que recibieron placebo (18% vs. 28% a los seis meses, 30% vs. 40% a los 12 meses y 35% vs. 40% a los 18 meses)[1]. Un evento óseo se definió como una fractura ósea patológica (fractura de hueso causada por una enfermedad que debilita el esqueleto), compresión de la médula espinal, radioterapia paliativa (utilizada para reducir el dolor óseo) o cirugía ósea [4].]

"En pacientes que han finalizado las opciones de tratamiento estándares, incluyendo la quimioterapia, el acetato de abiraterona ofrece una nueva opción para tratar esta devastadora enfermedad", explicó el profesor Johann S. de Bono, doctor, FRCP, MSc, PhD del Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, y uno de los principales investigadores del ensayo clínico en fase III. "En Europa, el cáncer de próstata es la tercera causa más común de fallecimientos por cáncer, por lo que es esencial desarrollar nuevas opciones de tratamiento como el acetato de abiraterona".

En general, el cumplimiento con el tratamiento de acetato de abiraterona fue elevado, y los efectos secundarios se pudieron tratar con facilidad, siendo reversibles a pesar de la avanzada edad y el nivel de fragilidad de la población estudiada [1, 4]. Las reacciones adversas más comunes que se dan en el tratamiento con acetato de abiraterona son el edema, hipopotasemia, hipertensión e infección urinaria[1].

El acetato de abiraterona debe tomarse una vez al día, al menos dos horas después de comer, y no se deberán tomar alimentos durante al menos una hora después de la toma de los comprimidos [1].

Acerca del ensayo -COU-AA-301 (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1014618)

El acetato de abiraterona con prednisona se evaluó en un ensayo clínico fase III multicentro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes que habían recibido anteriormente quimioterapia que contenía docetaxel (N = 1,195). Los pacientes fueron asignados de modo aleatorio 2:1 para recibir acetato de abiraterona (1.000 mg en una sola toma diaria)además de prednisona /prednisolona ( 5 mg dos veces al día) o placebo en combinación con 5 mg de prednisona /prednisolona dos veces al día (rama control). Este ensayo fase III aleatorio y doble ciego controlado con placebo fue realizado en 147 centros de 13 países[4].

Acerca del cáncer de próstata metastático resistente a la castración

El cáncer de próstata metastático resistente a la castración (mCRPC) se produce cuando el cáncer se ha metastatizado (propagado) más allá de la próstata y la enfermedad progresa a pesar de concentraciones séricas de testosterona inferiores a los niveles de castración[5].

La próstata es una glándula que tienen los hombres que produce parte del fluido seminal y que está localizada en torno a la uretra (debajo de la vejiga)[6]. En algunos casos, el cáncer de la próstata crece de forma lenta en comparación con otros tipos de cáncer. A pesar de ello, dependiendo de los factores, entre los que se incluyen características específicas del paciente y el tumor, el cáncer de próstata puede crecer de forma muy rápida y propagarse extensamente[7].

En 2008, se estima que se diagnosticaron en Europa 370.000 nuevos casos de cáncer de próstata y unos 90.000 hombres murieron a causa de esta enfermedad[8].

Acerca de Janssen

Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson, se dedica a abordar y resolver las principales necesidades médicas no cubiertas de nuestra época, incluyendo la oncología, inmunología, neurociencia, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares y metabólicas.

Impulsados por nuestro compromiso con los pacientes, desarrollamos innovadores medicamentos, servicios y soluciones de salud para ayudar a las personas en el mundo.

Más información disponible en http://www.janssen-emea.com

http://www.oncoweb.net/doc.php?op=prensa2&id=3190

Rationale for the Development of a Selective CYP17 Inhibitor

The first step in adrenal steroid biosynthesis is the formation of cholesterol from acetyl coenzyme A and squalene. Cholesterol is then converted to pregnenolone and then to progesterone. The pivotal enzyme in androgen synthesis is the CYP17, located in the Leydig cells of the testes and zona fasiculata and reticularis of the adrenal glands. This enzyme catalyzes the conversion of pregnenolone and progesterone to the weak androgen steroids, DHEA and androstenedione, respectively (Figure 1). Both DHEA and androstenedione are eventually converted to testosterone and then to DHT, reactions that are catalyzed by other enzymes. Since it has a critical role in the synthesis of androgens in the adrenal glands, testes and prostate, CYP17 was deemed to be an attractive therapeutic target in patients with CRPC. Furthermore, selective inhibition of CYP17 is safe and has an easily manageable side effect profile. In patients with congenital CYP17 deficiency (a rare form of congenital adrenal hyperplasia), clinical manifestations include hypogonadism (owing to deficiency of androgens and estrogens) and hypertension, edema and hypokalemia owing to secondary mineralocorticoid excess.[34] Owing to elevated corticosterone levels, these patients do not develop adrenal insufficiency. Patients with secondary mineralocorticoid excess can be effectively treated with mineralocorticoid antagonists in combination with low-dose glucocorticoids to suppress high adrenocorticotrophic hormone (ACTH) levels.[34] Abiraterone acetate is an emerging and highly promising orally administered inhibitor of CYP17 and is in the late stages of clinical development for patients with metastatic CRPC.



Steroid synthesis pathway showing the sites of action of abiraterone acetate.
ACTH: Adrenocorticotrophic hormone; CYP: Cytochrome P450 17 ?-hydroxylase-C17, 20-lyase; DHEA: Dihydroepiandrostenedione; DHT: Dihydrotestosterone.

http://www.medscape.com/viewarticle/722776_4

Cáncer de próstata

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