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Tipo: Inmunoterapias

En este grupo se incluyen todos aquellos medicamentos capaces de estimular el sistema inmune del propio paciente para que éste sea capaz de reconocer y combatir las células enfermas. Algunos expertos los consideran una forma diferente de tratamiento al margen de la quimioterapia. La primera evidencia de 'inmunoterapia' data de finales del siglo XIX, en 1892, cuando William Cloey, un cirujano neoyorquino apreció una regresión espontánea del sarcoma entre aquellos de sus pacientes que habían padecido previamente una infección bacteriana.

Categoría: Bacterioterapia

Terapias para combatir el cáncer con la ayuda de bacterias o como modo de diagnóstico.

Tipo 2: Vectores

Agente selectivo que que responde a antígenos específicos de células tumorales que sirve de transporte a agentes citotóxicos.

En un cáncer pueden ser virus modificados, anticuerpos monoclonales como vectores selectivos de fármacos citotóxicos contra células específicas o nanopartículas que responden a específicos antígenos tumorales, traspasando la membrana celular.

Diana:

Nombre:

Bacterias

Comercial:

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Bacterias: del yogur a los tumores

Algunos investigadores exploran la posibilidad de usar bacterias inofensivas para atacar al cáncer de forma selectiva. Este campo había caído en el olvido tras repetidos fracasos. Los primeros ensayos para frenar el cáncer con infecciones bacterianas datan de mediados del siglo XIX. Por aquel entonces, un cóctel de baterías muertas logró curaciones extraordinarias, como la de un muchacho de EEUU que pasó de estar al borde de la muerte por un tumor abdominal a sobrevivir 26 años más libre de cáncer. Pero aquellos tratamientos eran impredecibles, funcionaban solo en algunos enfermos sin un patrón claro y sus resultados no eran reproducibles, por lo que la estrategia se abandonó con la era de la radioterapia y la quimioterapia. Otros intentos este siglo han experimentado una suerte similar y, solo ahora el campo vuelve a despertar cierto interés, explica John Mark Tangney, investigador del Centro de Cáncer de Cork, en Irlanda.

“Ahora nuestro objetivo es usar las bacterias como si fueran fábricas para producir cualquier fármaco dentro del tumor”, explica el investigador. Hace unos años se intentaba combatir los tumores con bacterias nocivas como la salmonela, algo que no dio los resultados esperados. Ahora Tangney señala que la tendencia es usar “bacterias buenas”, como las que se usan para producir yogur y otros lácteos en la industria alimentaria o las bifidobacterias que ya habitan nuestros intestinos. “Casi cualquier tipo de bacteria puede vivir dentro de un tumor”, señala Tangney.

Las bacterias podrían atacar los tumores más difíciles de erradicar. Al entrar en el organismo, estos microbios buscan las zonas sin oxígeno para proliferar. Curiosamente estas zonas son frecuentes en el interior de los tumores, más allá de los vasos sanguíneos que mantienen al cáncer vivo. La quimioterapia y la radiación rara vez llegan tan dentro del tumor, por lo que en ocasiones esas zonas internas son difíciles de matar y hacen que el cáncer resurja tras el tratamiento.

La estrategia de las bacterias es dirigirse a esas zonas de resistencia. Para ello, dice Tangney, se usarían “bacterias buenas” modificadas genéticamente para crecer en el tumor y generar una determinada enzima. Después se administraría al paciente un profármaco, es decir un medicamento desactivado que no daña las células sanas. Al contacto con las enzimas producidas por las bacterias, el fármaco se activaría y mataría selectivamente el tumor. Ya hay dos ensayos clínicos http://www.anaeropharma.co.jp/news/2013/04/02/initiated-first-in-human-trial-of-novel-recombinant-bifidobacterial-anti-cancer-agent-aps001f-for-advanced-solid-tumors/ de este tipo en marcha en EEUU y Tangney dice que su equipo pretende comenzar otro en 2015. “Uno de mis objetivos es promover el concepto de bacterias buenas, porque definitivamente muchas son beneficiosas para nosotros”, resalta.

https://www.bbvaopenmind.com/ciencia/investigacion/como-vencer-al-cancer-con-una-bacteria-del-yogur/

Un trasplante de heces contra el cáncer
Las bacterias intestinales pueden potenciar la eficacia de nuevos tratamientos oncológicos

La idea es que en unos años los pacientes de cáncer se curen a sí mismos. Dicho así parece una locura, pero ese es el mecanismo detrás de la inmunoterapia, un nuevo tipo de tratamientos que enseñan al sistema inmune a reconocer y eliminar las células tumorales. Ya hay fármacos de este tipo en uso contra el melanoma y pronto pueden llegar a tumores más comunes como el de pulmón. Se espera que este tipo de tratamientos sean primero un complemento de la quimioterapia y después un reemplazo más efectivo y menos nocivo. El gran problema es que solo funciona en algunos pacientes. Y aún no está claro por qué.

Dos estudios publicados hoy en Science muestran que parte de la respuesta está en el microbioma, ese planeta con unos 100 billones de bacterias que todos llevamos dentro. Los microbios con los que compartimos cuerpo parecen modular la actividad de nuestro sistema inmune y, por tanto, podrían contribuir a que la inmunoterapia funcione o no.

El primero de los estudios apunta que un tipo de bacterias de nuestro tracto digestivo conocidas como bacteroidales son claves para que la inmunoterapia funcione, tanto en ratones como en humanos. Los investigadores han demostrado que el tratamiento con anticuerpos contra CTLA-4, un tipo de inmunoterapia, reduce las poblaciones de estas bacterias, y esto a su vez hace que el fármaco deje de funcionar. Los antibióticos también tienen el mismo efecto negativo. Cuando los ratones reciben trasplantes de heces de pacientes humanos con melanoma que han recibido el mismo fármaco, pero que aún tienen estas bacterias en sus intestinos, el tratamiento vuelve a funcionar. El estudio, liderado por investigadores franceses de varios centros de referencia en investigación del cáncer públicos y privados, concluyen que estas bacterias parecen potenciar justo el tipo de respuesta inmune que activan los anticuerpos.

El segundo trabajo explora por qué unos pacientes responden a estos fármacos y otros no. Los autores de este estudio se centran en los anticuerpos contra PD-L1, el otro gran tipo de fármacos de inmunoterapia que se esperan aplicar al melanoma metastásico, el cáncer de pulmón y, más adelante, otros tumores. La tasa de éxito de los diferentes fármacos de inmunoterapia ha ido mejorando con los años desde el 5% inicial hasta el 40% que consiguen algunos PD-L1 que podrían ser aprobados en 2016 en España.

El estudio ha comparado dos tipos de ratones de laboratorio, cada uno con un microbioma característico. Al igual que se ve en los hospitales, en unos ratones el fármaco provocaba una fuerte respuesta inmune contra el cáncer y en los otros, apenas la había. Cuando les pusieron a vivir juntos en la misma jaula, los efectos beneficiosos del fármaco se universalizaron, en parte porque los ratones se olisquean constantemente y acaban ingiriendo heces de los otros. Posteriormente, los investigadores demostraron que un trasplante de materia fecal de los ratones del primer grupo a los del segundo es igual de efectivo que el fármaco de inmunoterapia. Cuando se administran ambos, el crecimiento de los tumores se frena casi en seco.
Guerra inmunológica

Visto esto, los investigadores se pusieron a rebuscar, casi literalmente, en la mierda. En concreto secuenciaron a gran escala el ADN en las heces de los ratones para identificar qué tipo de bacterias son las responsables de que la inmunoterapia funcione mejor. Hallaron 254 familias diferentes de microbios y entre ellas señalan a las culpables: las bifidobacterias. Al inyectar solo este tipo de microbios en los ratones se obtienen los mismos efectos positivos que con el trasplante de heces completo.

“Nuestros resultados demuestran un papel relevante, aunque inesperado, de un tipo de bacterias intestinales que potencian la actividad del sistema inmune ante el melanoma y posiblemente muchos otros tipos de tumores”, ha explicado Thomas Gajewski, profesor de patología y medicina de la Universidad de Chicago y coautor de este segundo estudio.

El razonamiento en este caso es similar al de los franceses. Las bifidobacterias interactúan con células dendríticas, que son parte de nuestro sistema inmune. Estas se encargan de patrullar el cuerpo, identificar amenazas, engullirlas y presentárselas a los linfocitos T, el cuerpo de élite encargado de matar si es necesario a los patógenos peligrosos. En condiciones normales, un tumor ha disfrazado a sus células, lo que impide que estos linfocitos las reconozcan. Y lo que hacen los anticuerpos de inmunoterapia es permitir que los linfocitos se unan a las células del tumor y las aniquilen. Al interactuar con las dendritas, las bifidobacterias estarían potenciando para bien esta guerra inmunológica. Los responsables del trabajo creen que hay otros tipos de bacterias en el microbioma que intervienen en estos procesos para bien o para mal y quieren identificarlas.

“Estos resultados recuerdan a estudios de 2013 que vieron que la conexión entre la flora bacteriana y el sistema inmune puede predecir o mejorar los resultados de la quimioterapia”, explica Alfonso Berrocal, portavoz de la Sociedad Española de Oncología Médica y facultativo del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Los nuevos trabajos “son aún muy preliminares, pero muy interesantes desde el punto de vista de la oncología”, opina. El siguiente paso es comenzar ensayos clínicos para saber si un trasplante de heces o de bacterias específicas puede aumentar las tasas de éxito de la inmunoterapia, señala. “Hasta entonces hay que decirle a la gente que consumir probióticos o lactobacilos no tiene nada que ver con esto y que cualquier intervención de este tipo debe hacerse en un entorno de investigación clínica”, añade.

https://elpais.com/elpais/2015/11/05/ciencia/1446746076_184151.html

Nuevas armas contra el cáncer: millones de bacterias programadas para matar

Por Carl Zimmer

6 de julio de 2019

Los científicos usaron bacterias reprogramadas genéticamente para destruir tumores en ratones. Algún día, este método innovador podría conducir a terapias para el tratamiento del cáncer que combatan la enfermedad con mayor precisión, sin los efectos secundarios de los medicamentos convencionales.

Los investigadores ya están apresurándose a desarrollar un tratamiento comercial, pero el éxito en los ratones no garantiza que esta estrategia funcione en los humanos. A pesar de ello, el nuevo estudio, publicado el 3 de julio en la revista especializada Nature Medicine, es un presagio de lo que viene, comentó Michael Dougan, inmunólogo del Hospital General de Massachusetts en Boston.

“En algún momento en el futuro, usaremos bacterias programables como tratamiento”, mencionó Dougan, cuya investigación sentó las bases para el nuevo estudio. “Creo que tiene muchísimo potencial”, agregó.

Nuestras células inmunes algunas veces pueden reconocer y destruir células cancerosas sin ayuda. Sin embargo, los tumores pueden esconderse del sistema inmunitario aprovechándose de un gen llamado CD47.

Por lo general, el gen produce una proteína que salpica la superficie de los glóbulos rojos, lo que constituye una especie de letrero que dice: “No me comas”. Las células inmunitarias lo ven y dejan pasar a los glóbulos rojos saludables.

Sin embargo, a medida que los glóbulos rojos envejecen, pierden proteínas CD47. Al final, las células inmunitarias ya no los dejan pasar y se comen a las células viejas a fin de hacer espacio para las nuevas.

Las mutaciones en las células cancerosas pueden hacer que enciendan el gen CD47. El sistema inmunitario también ve estas células como inocuas, y les permite crecer para convertirse en tumores peligrosos.

En años recientes, los científicos han estado desarrollando anticuerpos que pueden adherirse a las proteínas CD47 en las células cancerosas y ocultar el letrero de “No me comas”. Luego, las células inmunitarias del cuerpo aprenden a reconocer a las células cancerosas como peligrosas y atacarlas.

Sin embargo, los anticuerpos estándar son moléculas grandes que no pueden excavar un tumor grande para adentrarse en él. Y debido a que tienen que inyectarse en el torrente sanguíneo, estos anticuerpos acaban desperdigados por todas partes del cuerpo, ocasionando efectos secundarios.

Nicholas Arpaia, inmunólogo de la Universidad Columbia en Nueva York, y Tal Danino, biólogo sintético, se preguntaron si podían usar bacterias para hacer que el sistema inmunitario atacara a las células cancerosas, pero desde el interior de los tumores, no desde el exterior.

Las bacterias comunes y corrientes colonizan tumores en el cuerpo y los usan para refugiarse del sistema inmunitario. En 2016, Danino ayudó a construir bacterias que pueden producir medicamentos para combatir a los tumores después de ingresar en ellos.

Las bacterias no pueden producir anticuerpos normales para CD47. No obstante, recientemente, Dougan y sus colegas desarrollaron una versión diminuta de la molécula llamada nanocuerpo.

Los nanocuerpos no solo son lo suficientemente pequeños para que las bacterias los produzcan, sino que además son mucho más potentes que los anticuerpos convencionales.

Los investigadores introdujeron el gen del nanocuerpo en las bacterias, convirtiéndolas en fábricas de nanocuerpos. Posteriormente, el equipo inyectó cinco millones de los microbios alterados en los tumores de los ratones.

Las bacterias también estaban programadas para suicidarse en masa. Después de que se estabilizaron y multiplicaron, un 90 por ciento de las bacterias se hicieron pedazos y derramaron los nanocuerpos. Los nanocuerpos se adhirieron a las proteínas CD47 en las células cancerosas y les quitaron su camuflaje.

Además, fragmentos de las bacterias muertas salieron del tumor. Estos fragmentos de restos llamaron la atención de las células inmunitarias, que atacaron a las células cancerosas desenmascaradas.

Dentro del tumor asediado, las bacterias sobrevivientes comenzaron a multiplicarse de nuevo. Cuando la población creció lo suficiente, la mayoría se suicidó nuevamente, entregando otro pulso de nanocuerpos y fragmentos.

El golpe doble puede eliminar los tumores en los que se inyectaron las bacterias.

Cuando Dougan y sus colegas desarrollaron originalmente su nanocuerpo CD47, reconocieron que transportarlo a las células cancerosas sería fundamental para su eficacia. No obstante, nunca imaginaron que alguien lo podría esconder en su interior como un caballo de Troya microbiano.

“Me encanta cuando pasan este tipo de cosas”, comentó. “Es una pequeña máquina majestuosa”.

El enfoque también tiene el potencial de reducir los efectos secundarios del tratamiento contra el cáncer. En lugar de inundar el cuerpo de los ratones con medicamentos, las bacterias coordinaron ataques cuyo objetivo eran los tumores.

Además, gracias a su tamaño diminuto, el cuerpo limpió con rapidez los nanocuerpos que salieron de las células cancerosas.

Arpaia y sus colegas reportaron un beneficio adicional. Después de que mataron un tumor con bacterias, otros tumores en los ratones también se encogieron; es posible que las bacterias ayudaran al sistema inmunitario a reconocer otras células cancerosas.
Danino cofundó una empresa, GenCirq, que está explorando el uso de estas bacterias reprogramadas para tratar el cáncer. Arpaia está en el consejo directivo.

Su meta es tratar algunas formas de cáncer metastásico con una píldora de bacterias programadas. En una investigación anterior, Danino y sus colegas comprobaron que las bacterias que ingirieron los ratones pueden llegar hasta el hígado e invadir los tumores que están ahí.

Eso es importante, porque el hígado suele ser colonizado por cáncer metastásico. Si las bacterias reprogramadas genéticamente ayudan a las células inmunitarias a reconocer un tumor ahí, podrían ser capaces de atacar el cáncer en el resto del cuerpo.
Dougan advirtió que las bacterias reprogramadas genéticamente pueden no ser tan poderosas en la gente como parecen serlo en los ratones.

“Básicamente tenemos la misma tubería, pero a una escala mucho mayor”, explicó el investigador. “Eso significa que las cosas no se mueven tan eficientemente de una parte a otra en una persona”, añadió.

El nuevo estudio demuestra lo lejos que ha llegado el campo de la biología sintética en años recientes, comentó Tim Lu, biólogo computacional del Instituto Tecnológico de Massachusetts y cofundador de una empresa, Synlogic, que también está reprogramando bacterias para combatir el cáncer.

“Estas cosas no solo se ven como locuras con las cuales jugar”, explicó Lu. “Tienen el potencial para llegar hasta los pacientes algún día”, agregó.

https://www.nytimes.com/es/2019/07/06/espanol/tratamiento-cancer-bacterias.html

https://biotechmagazineandnews.com/bacterias-caballos-de-troya-contra-el-cancer/

Salmonela modificada contra el cáncer

La bacteria de salmonela, modificada para que pierda su patogenicidad y a cambio gane un gen de otra bacteria, ha reducido el tamaño de tumores implantados en ratones hasta el punto de que en buena parte de ellos ya no resulten detectables.

En la Universidad Nacional Chonnam, en Gwangjum, Corea del Sur, se han ensayado con éxito bacterias modificadas genéticamente que se infiltran en los tumores y estimulan el sistema inmunitario para que mate a las células malignas. Los investigadores han publicado los resultados en la revista Science Translational Medicine.

Hace tiempo que se experimenta con la posibilidad de usar cepas de Salmonella como vector para que los fármacos lleguen directamente a los tumores. La razón es que en casi todos los tumores sólidos hay amplias zonas necrósicas e hipóxicas (pobres en oxígeno), en las que diversas cepas de esa bacteria se alojan preferentemente aunque pueden también vivir en ambientes bastante ricos en oxígeno. Esta estrategia requiere, sin embargo, inyectar las bacterias numerosas veces; y, sobre todo, no evita las recaídas.

Jin Hai Zheng y sus colaboradores han empleado ahora Salmonella typhimurium como caballo de Troya para infiltrar en los tumores una proteína que estimula la respuesta inmunitaria del organismo. En particular, han privado a S. typhimurium de los genes responsables de la patogenicidad de la bacteria (puede causar gasteroenteritis) para insertar en su lugar un gen que codifica la proteína flagelina B (FlaB), que procede de otra bacteria, Vibrio vulnificus.

Zheng y sus colaboradores han inyectando S. typhimurium así modificado en un grupo de ratones con cáncer de colon. Su número en los tumores llegó a ser 10.000 veces superior al de las bacterias presentes en los órganos vitales, donde por otra parte no habían causado ningún efecto patológico. A los 27 días de la implantación de los tumores se había registrado en todos los animales su regresión y en 11 animales de 20 sus dimensiones habían disminuido hasta el punto de que ya no resultaban detectables. Incluso las metástasis que ya mostraban algunos ratones se redujeron y en el grupo de los ratones tratados se manifestaron solo tres metástasis, por 44 observadas en los ratones de control.

La proteína FlaB tiene la capacidad de estimular la actividad de algunos glóbulos blancos --los macrófagos-- que aumentan notablemente el porcentaje de células tumorales fagocitadas. Pero este efecto no es una consecuencia directa de FlaB (como demuestra el que la inoculación directa de la proteína en la masa tumoral no produce la reducción de la masa tumoral), sino de su interacción con la bacteria.

Los autores sostienen que estas bacterias sometidas a ingeniería genética podrían representar, también desde el punto de vista de la seguridad, una prometedora estrategia contra el cáncer.

https://www.investigacionyciencia.es/noticias/salmonela-modificada-contra-el-cncer-14985

Crean bacterias sintéticas que detectan diabetes y cáncer en la orina

Un grupo de investigadores ha diseñado bacterias que detectan de forma no invasiva la diabetes y el cáncer, respectivamente, en la orina. Los estudios sientan las bases para el uso de bacterias sintéticas como herramientas de diagnóstico.

a biología sintética ha avanzado en el desarrollo de células capaces de realizar funciones específicas, desde la producción y reparto de fármacos, hasta la detección de enfermedades en el cuerpo y toxinas en el medio ambiente.

Dichas células, generalmente bacterias, pueden adaptarse a su entorno de una manera en la que los dispositivos de diagnóstico actuales no pueden. Pero debido a su comportamiento poco fiable y detección bastante pobre en las muestras de pacientes, los biosensores bacterianos aún no están disponibles para su uso en humanos.

Ahora, expertos del Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNRS) de Francia han liderado un trabajo de diseño de bacterias sintéticas que consiguen detectar de forma no invasiva enfermedades como la diabetes y el cáncer en la orina.

El equipo de Alexis Courbet, científico del CNRS, desarrolló una plataforma tecnológica que reconecta los circuitos genéticos de las bacterias, transformándolas en dispositivos vivos de diagnóstico.

“Básicamente hemos diseñado bacterias para detectar señales moleculares clínicamente relevantes (biomarcadores de la enfermedad) en muestras clínicas. Utilizamos dispositivos genéticos análogos a los transistores para amplificar las señales débiles en muestras de orina humana o suero”, explica a Sinc Courbet.

“Con el uso de dichos amplificadores genéticos, se pueden crear estos prototipos de biosensores para detectar biomarcadores de diagnóstico en muestras clínicas complejas humanas”, añade.

Así, los investigadores diseñaron bacterias Escherichia coli para localizar señales biológicas en la orina y, si se alcanza un umbral específico, generar un cambio de color visible. Estas células de E. coli detectan los niveles anormales de glucosa en la orina de pacientes diabéticos casi tan bien como las tiras reactivas de orina estándar que existen en la actualidad.

Sensores de metástasis

En un estudio separado, el grupo de Tal Danino, del Instituto de Tecnología de Massachusetts (EE. UU.), programó bacterias capaces de indicar la presencia de metástasis de hígado en la orina. En la metástasis de hígado, el cáncer se disemina a este desde otro órgano en el cuerpo. Es tratable, pero se detecta a menudo demasiado tarde. De hecho, con las técnicas de imagen actuales pueden perderse los tumores muy pequeños.

El equipo de Danino explotó la afinidad natural de las bacterias por los tumores, los cuales pueden evadir la detección inmunológica. De esta forma, los investigadores diseñaron bacterias E. coli para producir una enzima cuando se encuentran con un tumor.

Los científicos probaron sus bacterias en varios modelos de ratón con metástasis hepáticas, incluyendo cánceres que se originaron en el colon, pulmón, ovarios y páncreas. Las bacterias detectaron de forma segura y precisa la presencia de tumores en el hígado en la orina en 24 horas.

Los ratones no mostraron efectos secundarios graves durante un periodo de un año. Además, las bacterias productoras de enzimas pueden ser reutilizadas para la detección de otros cánceres del tracto gastrointestinal, como el colorrectal.

Aunque se requieren aún más pruebas de seguridad antes de que las tecnologías pueden avanzar en humanos, ambos estudios ofrecen biosensores bacterianos que, con su detección no invasiva y simple en la orina, pueden ser adaptados para su uso en casa o en clínicas más aisladas.

https://www.scientificamerican.com/espanol/noticias/crean-bacterias-sinteticas-que-detectan-diabetes-y-cancer-en-la-orina/

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