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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: Proteasoma

El proteasoma o proteosoma es un complejo proteico grande presente en todas las células eucariotas y Archaea, así como en algunas bacterias, que se encarga de realizar la degradación de proteínas (denominada proteólisis) no necesarias o dañadas. En las células eucariotas los proteosomas suelen encontrarse en el núcleo y en el citoplasma. Los proteosomas representan un importante mecanismo por el cual las células controlan la concentración de determinadas proteínas mediante la degradación de las mismas.2 Las proteínas a ser degradadas son marcadas por una pequeña proteína llamada ubiquitina. Una vez que una de estas moléculas de ubiquitina se ha unido a una proteína a eliminar, por medio de la enzima ubiquitina ligasa, se empiezan a agregar más proteínas de ubiquitina dando como resultado la formación de una cadena poliubiquitínica que le permite al proteasoma identificar y degradar la proteína. Los inhibidores proteosómicos tienen una efectiva actividad antitumoral en cultivos celulares, induciendo la apoptosis por la disrupción de la degradación reguladora de proteínas claves para ciclo celular. Este acercamiento a la selección inducida de la apoptosis en células tumorales ha probado efectividad en modelos animales y pruebas en humanos.

Diana:Proteasoma 26s

Las subunidades de los proteosomas son normalmente referidas según su coeficiente de sedimentación svedberg (S). La forma más común de proteosoma denominada 26S, que tiene alrededor de 2.000 kilodalton (kDa) de masa molecular, presenta un núcleo 20S y dos subunidades reguladores 19S. El núcleo, que es hueco, presenta una cavidad cerrada donde las proteínas son degradadas. Las aberturas en los extremos del núcleo sirven de entrada a las proteínas. Las subunidades reguladoras 19S situadas en los extremos del barril presentan múltiples sitios con actividad ATPasa y sitios de unión a ubiquitina, conformando así la estructura que se encarga tanto de reconocer a las proteínas poliubiquitinadas, como de transferirlas al núcleo catalítico. También existe una subunidad reguladora 11S alternativa, que básicamente actúa de la misma manera que las subunidades 19S. Se supone que las subunidades 11S juegan un papel fundamental en la degradación de péptidos exógenos producidos después de haber sufrido una infección viral.

Nombre:

Bortezomib

Comercial:

Velcade ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: The proteasome is a barrel-shaped multiprotein particle that destroys proteins that have been marked for degradation by conjugation to ubiquitin. Binding of the transcription factor nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) to the inhibitor protein IkappaB in the cytoplasm renders NF-kappaB inactive. Cellular stimuli, such as cytokines, antigens, oxidants, viruses and other agents, trigger a cascade of signal transduction events that phosphorylate and ubiquitinate IkappaB, leading to its degradation by the proteasome, which in turn liberates NF-kappaB for translocation into the nucleus. Once in the nucleus, NF-kappaB binds to the promoter regions of genes coding for proteins that are involved in the activation of transcription, growth, angiogenesis, anti-apoptotic factors and cell-adhesion molecules. By inhibiting the proteasome, bortezomib inhibits the activation of NF-kappaB (orange crosses) and subsequent events that can promote tumour cell survival and proliferation.

http://www.medscape.com/viewarticle/463787_6


ACCION
El proteasoma es un complejo enzimático situado dentro de todas las células, y desempeña un papel importante en la degradación de proteínas, en la regulación del ciclo celular y en la expresión génica.
Bortezomib es un inhibidor de la actividad quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero (el proteasoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas). La vía ubiquitina-proteasoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.
El bortezomib es muy selectivo para el proteasoma. En concentraciones de 10 µM, no inhibe los receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteasoma es 1500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida.
La inhibición del proteasoma por el bortezomib es reversible, afectando de varias maneras a las células neoplásicas, como por ejemplo mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B ( NF-kB). La inhibición del proteasoma provoca detención del ciclo celular y de la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.
Bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteasoma que las células normales. El bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.



The activity of bortezomib (PS-341) in MM. In preclinical studies of MM cells, bortezomib acts to (A) directly inhibit the growth of cancer cells, (B) interfere with the adhesion of MM cells to bone marrow stromal cells, (C) inhibit the production of cytokines in the bone marrow, and (D) restrict the development of tumor-associated blood vessels. Modified from Anderson KC. Targeted therapy for multiple myeloma. Semin Hematol. 2001;28:288. Reprinted with permission from W. B. Saunders Co.

http://www.medscape.com/viewarticle/463787_6

FARMACOCINETICA
Después de una inyección iv única, las concentraciones plasmáticas de bortezomib descienden según un patrón bifásico, caracterizado por una fase de distribución rápida, seguida de una fase de eliminación terminal más prolongada. La fase de distribución rápida tiene una semivida inferior a 10 min. En los seres humanos, la eliminación terminal del bortezomib tiene una semivida que oscila entre 5-15 h. La exposición al bortezomib parece ser proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 1,45-2,0 mg/m2, observándose aumentos proporcionales a las dosis entre 1-1,3 mg/m2. En un grupo de pacientes, con tumores sólidos (nº = 17), tratados con bortezomib y gemcitabina, la eliminación terminal media del bortezomib después de la primera dosis (1,0 mg/m2) fue de 5,45 h, y la AUC media de 30,1 h x ng/ml.
Tras dosis múltiples de bortezomib, desciende el aclaramiento que origina el correspondiente aumento de la semivida de eliminación terminal y de la AUC. La administración repetida no tiene efecto en la cinética inicial de distribución del bortezomib, por lo que no se observan cambios de la Cmáx calculada ni de la semivida de distribución. En los pacientes con tumores sólidos, la semivida de eliminación terminal media aumentó de 5,45 h a 19,7 h, y la AUC se elevó de 30,1 h*ng/ml a 54,0 h*ng/ml tras la primera y la tercera dosis del primer ciclo, respectivamente.
En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01-1,0 /ml, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9 %. El porcentaje de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.
Las vias de eliminación del bortezomib no han sido evaluadas in vivo. In vitro, CYP3A4 y CYP2C19 son las principales enzimas responsables del metabolismo del bortezomib. En la orina, sólo se recuperó una pequeña cantidad del fármaco original, y ni en la bilis ni en las heces apareció fármaco intacto alguno.

INDICACIONES
- Mieloma múltiple: tratamiento del mieloma múltiple que ha recibido al menos dos tratamientos previos, y con progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos.

POSOLOGIA
- Dosis inicial: 1,3 mg/m2, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas.
- Mantenimiento: en pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de 2 ciclos adicionales después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento. En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con este medicamento son limitados.
- Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento: el tratamiento deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con una reducción de dosis del 25 % (1,3 mg/m2 deben reducirse a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con el tratamiento, se adoptarán las medidas expuestas a continuación. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser tratados con este medicamento tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.
- Modificaciones de la posología recomendadas en caso de dolor neuropático o neuropatía sensorial periférica relacionados con el tratamiento: Gravedad de la neuropatía periférica de grado 1 sin dolor, no es necesario reducir la dosis; gravedad grado 1 con dolor o gravedad grado 2, reducir a 1 mg/m2; gravedad grado 2 con dolor o gravedad grado 3, interrumpir el tratamiento hasta la resolución de los síntomas de toxicidad. Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la administración del medicamento a dosis reducida de 0,7 mg/m2 y modificar la pauta de tratamiento a una administración a la semana. Si la toxicidad es de grado 4, se suspenderá el tratamiento.
- Insuficiencia renal: no hay estudios sobre el uso de este medicamento en la insuficiencia renal. Los pacientes con afectación de la función renal deberán ser objeto de una vigilancia estricta, especialmente, si el ClCr es < o = a 30 ml/min, y debería considerarse una reducción de la dosis.
- Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios sobre el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar las probabilidades de interacciones con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis.
- Normas para la correcta administración: la solución reconstituida se administra en un bolo iv de 3-5 segundos a través de un catéter iv central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/ml (0,9 %) de solución de ClNa para inyectables.

CONTRAINDICACIONES
- Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes.
- Insuficiencia hepática severa.

PRECAUCIONES
- Estreñimiento: riesgo de íleo, por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.
- Trombopenia, hemorragia: en pacientes con mieloma avanzado y trombocitopenia de moderada a severa (recuento de plaquetas < 50.000/µl) y factores de riesgo de hemorragia, se deben sopesar cuidadosamente los beneficios potenciales del tratamiento frente a los riesgos. Se aconseja interrumpir transitoriamente el tratamiento en caso de toxicidad hematológica de grado 4. El tratamiento puede reiniciarse con dosis más bajas una vez resuelta la toxicidad. Pueden administrarse transfusiones de plaquetas o eritrocitos así como factores de crecimiento para el tratamiento de la toxicidad hematológica. Debe considerarse la conveniencia de las transfusiones profilácticas de plaquetas en los pacientes trombocitopenicos con alto riesgo de hemorragia. Los pacientes que han experimentado, durante el tratamiento, acontecimientos hemorrágicos con riesgo de muerte o que hayan puesto en peligro su vida, tienen mayor riesgo de sufrir hemorragias posteriores, por lo que deben sopesarse cuidadosamente las ventajas del tratamiento respecto al riesgo.
- Neuropatía periférica: gran frecuencia de neuropatía periférica, fundamentalmente sensitiva, aunque también hubo casos raros de neuropatía mixta sensitivomotora. Los pacientes con síntomas ó signos previos de neuropatía periférica, pueden experimentar empeoramiento durante el tratamiento. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía (sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias o dolor neuropático). En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, puede estar indicada la modificación de las dosis y la pauta del medicamento. La neuropatía se ha tratado con medidas de soporte y otros tratamientos. Es preciso usar con precaución medicamentos asociados a neuropatía, sobre todo otros quimioterápicos. Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.
- Convulsiones: En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, las convulsiones son poco frecuentes. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.
- Síncope, deshidratación: el tratamiento se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. Los pacientes con hipotensión ortostática durante el tratamiento, no la tenían previa al tratamiento, aunque la mitad de ellos padecía hipertensión inicialmente y una tercera parte presentaba signos de neuropatía periférica. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento farmacológico. Una minoría experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la infusión en bolo del medicamento y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo que podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética. Se aconseja precaución en pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.
- Insuficiencia cardíaca: algún caso de desarrollo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva. La retención de fluidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.
- Insuficiencia renal: mayor incidencia de efectos adversos graves en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Debe someterse a una vigilancia estricta a estos pacientes, y considerar la reducción de dosis.
- Insuficiencia hepática: deben extremarse las precauciones durante el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática y deberá considerarse una reducción de la dosis.
- Amiloidosis: se desconoce el impacto de la inhibición del proteosoma por el bortezomib en trastornos asociados con la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes.
- Síndrome de lisis tumoral: el bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

http://adolfoneda.com/bortezomib/

http://es.wikipedia.org/wiki/Bortezomib

Cánceres indicados:

Mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas

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