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Tipo: Agentes Alquilantes

Los agentes alquilantes funcionan por medio de tres mecanismos diferentes, los cuales todos alcanzan el mismo resultado - la interrupción de la función del ADN y la muerte celular.

En el primer mecanismo un agente alquilante (representado en la figura debajo como una estrella rosada) adhiere grupos alquilos (compuestos pequeños de carbono-ilustrados como triángulos rosados) a las bases del ADN. Esta alteración resulta en que el ADN sea fragmentado por las enzimas de reparo cuando éstas tratan de reemplazar las bases alquiladas (esquema 3 del diagrama debajo). Las bases alquiladas previenen el síntesis del ADN y la transcripción del ARN del ADN afectado.



Un segundo mecanismo por el cual los agentes alquilantes causan daño al ADN es en la formación de puentes cruzados, uniones entre átomos en el ADN (las cadenas rosadas debajo). En este proceso, dos bases son unidas por medio de un agente alquilante que tiene dos sitios de unión con el ADN. Los puentes pueden ser formados dentro de una sola molécula de ADN (como es ilustrado debajo) o como puentes cruzados que conectan dos moléculas distintas de ADN. Este enlace previene el ADN de ser separado para la síntesis o la transcripción.

Un tercer mecanismo de acción de los agentes alquilantes es la inducción de nucleótidos disparejos llevando a mutaciones. En una doble hélice normal de ADN, A siempre se empareja con la T y G siempre se empareja con C. Como la figura muestra, las bases alquiladas G pueden ser emparejadas erróneamente con T. Si esta alteración sucede y no es corregida, esto puede resultar en una mutación permanente.

Los agentes alquilantes son fármacos que funcionan atacando directamente el DNA de una célula. Estos medicamentos pueden operar en cualquier momento del ciclo celular. Sin embargo, son más eficaces durante la síntesis de DNA. Sirven para tratar la enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemias crónicas y algunos carcinomas de pulmón, mama, próstata y ovario. Los agentes alquilantes se administran oral o intravenosamente. Ejemplos de fármacos de esta categoría son: ciclofosfamida, mecloretamina y cisplatin (Platinol).

Para ver las figuras:

http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=486&lang=spanish

Categoría: Alquilsulfonatos

Este grupo incluye a una serie de sustancias químicas de diversas estructuras. Algunas son derivadas del propilenglicol, aunque sean nombradas como derivadas de la glicerina. Otras derivan de la sulfonación de alcoholes o ácidos, mientras que también se pueden encontrar derivados de PEG cuyo grupo hidroxilo terminal es sustituido por un SO3-.

Los alquil sulfonatos más importantes son los a-olefin sulfonatos, que son preparados por sulfonación de olefinas lineales provenientes del craqueo del petróleo o de la polimerización del etileno.

La mayoría de los aquil sulfonatos espuman bien y poseen buenas propiedades detergentes.

Diana:

Nombre:

Busulfano

Comercial:

Myleran, Busilvex ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología:

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Agente alquilante que tiene un efecto inmunosupresor selectivo sobre la Médula Ósea. Ha sido utilizado como tratamiento paliativo en la Leucemia Mieloide CRÓNICA, pero aunque se logra alivio sintomático, no se consigue una remisión permanente. De acuerdo al Cuarto Informe Anual sobre Carcinógenos (NTP 85-002, 1985), el Busulfano es listado como carcinógeno conocido.

http://www.prospectos.eu/prospectos/busulfano-allen-2-mg-100-comprimidos/index.shtml

ACCION Y MECANISMO :
Citotóxico alquilante del grupo de los metanosulfonatos. Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.

FARMACOCINETICA :
- Absorción, vía oral únicamente: la biodisponibilidad presenta una gran variabilidad intraindividual, desde 47% hasta 103% (68% de media), alcanzando la concentración sérica máxima entre 30-180 min. El área bajo la curva (AUC) y el pico de las concentraciones plasmáticas (Cmax) son dosis-dependientes linealmente. Tras la administración de una dosis única de 2 mg de busulfano por vía oral, el AUC y Cmax fueron de unos 125 nanogramos x h/ml y 28 nanogramos/ml, respectivamente.
- Distribución: volumen de distribución de alrededor 0,56 – 0,6 L/kg, siendo distribuido en el organismo de forma amplia. Atraviesa la barrera hematoencefálica. Se ha observado que a dosis altas alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR) a unas concentraciones comparables a las plasmáticas, con una relación media LCR : plasma de 1,3 : 1. Se ha determinado una relación de distribución en saliva : plasma de 1,1 : 1.
El grado de unión a proteínas plasmáticas es variable, siendo insignificante o aproximadamente un 55%. Se ha detectado unión irreversible del fármaco a células sanguíneas y a proteínas plasmáticas en un 47% y un 32%, respectivamente.
- Metabolismo: por conjugación con glutation (tanto de forma espontánea como mediante la glutation-S-transferasa). El conjugado con glutation es a continuación metabolizado por oxidación en el hígado. Se han identificado los siguientes metabolitos en la orina: 3-hidroxisulfolano, 1-óxido-tetrahidrotiofeno y sulfolano; se considera que ninguno contribuye significativamente a la eficacia o a la toxicidad. La semivida de eliminación de busulfano disminuye con dosis repetidas, esto hace pensar que busulfano aumenta potencialmente su propio metabolismo.
- Eliminación: menos del 2% se excreta inalterado en orina. Su aclaramiento total es de 2,4 a 2,6 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 2-3,5 h.
La cantidad eliminada en heces es insignificante. La unión irreversible a proteínas puede explicar que la recuperación sea incompleta.
Linealidad farmacocinética después de la administración en perfusión iv: hasta una dosis de 1 mg/kg se ha demostrada la proporcionalidad entre la dosis y el aumento en la exposición al busulfano.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Niños: la biodisponibilidad de busulfano administrado por vía oral muestra gran variabilidad intraindividual con intervalo desde el 22% hasta el 120% (80% de media). Se ha comunicado un aclaramiento plasmático de 2 – 4 veces mayor en niños que en adultos cuando reciben una dosis de 1 mg/kg cada 6 horas durante 4 días. La dosificación en niños de acuerdo al área de la superficie corporal ha mostrado dar valores similares de AUC y Cmax a aquellos encontrados en adultos. En niños < 15 años el AUC ha resultado ser la mitad que en adultos y en niños < 3 años, la cuarta parte del AUC de adultos. Volumen de distribución en niños de unos 1,15 L/kg.
- Insuficiencia hepática: los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de busulfano intravenoso no han sido evaluados. En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad puede aumentar en esta población.
- Pacientes obesos: la obesidad produce un aumento del aclaramiento de busulfano. En estos casos debe considerarse una dosificación basada en la superficie corporal o en un ajuste respecto al peso ideal.

INDICACIONES :
Perfusión (medicamento huérfano):
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH):
- En pacientes adultos: la perfusión de busulfan seguida de ciclofosfamida (BuCy2) está indicada como tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH en adultos, cuando se considera que la combinación es la mejor opción disponible.
- En pediatría: la perfusión de busulfan seguida de ciclofosfamida (BuCy4) o melfalán (BuMel) está indicada como tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH en pacientes pediátricos.

POSOLOGIA :
PERFUSIÓN:
- Adultos: Se comienza con una dosis de 0,8 mg/kg peso corporal de busulfano, cada 6 horas durante 4 días consecutivos, hasta un total de 16 dosis.
Posteriormente, se administrarán 60 mg/kg/día de ciclofosfamida durante un periodo de 2 días. El tratamiento con ciclofosfamida deberá iniciarse, como mínimo, 24 h después de la administración de la 16ª dosis de busulfano (ver Interacciones).
- Niños (0 a 17 años): La dosis de inicio depende del peso corporal (PC): para PC < 9kg: 1 mg/kg; para PC de 9 a <16 kg: 1,2 mg/kg; para PC de 16 a 23 kg: 1,1 mg/kg; para PC >23 a 34 kg: 0,95 mg/kg; para PC > 34 kg: 0,8 mg/kg.
Posteriormente, administrar 4 ciclos de 50 mg/kg de ciclofosfamida (BuCy4) o 1 administración de 140 mg/m2 de melfalán (BuMel). El tratamiento con ciclofosfamida o melfalán deberá iniciarse, como mínimo, 24 h después de la administración de la 16ª dosis de busulfano (ver Interacciones).
Posología en situaciones especiales:
- Pacientes obesos, adultos: debe considerarse hacer un cálculo de la dosis en función de un peso corporal ideal ajustado (PCIA). Para ello calcular el peso corporal ideal (PCI) con esta fórmula: PCI hombres (kg) = 50 + 0,91 x (altura en cm-152) o PCI mujeres (kg) = 45 + 0,91 x (altura en cm-152). El peso corporal ideal ajustado (PCIA) se calculará de la siguiente manera: PCIA = PCI + 0,25 x (peso corporal real – PCI).
- Pacientes obesos, niños: no está recomendado en niños y adolescentes obesos con índice de masa corporal > 30 kg/ m2 hasta que se disponga de más datos.
- Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, no se recomienda realizar una modificación de la dosis en estos pacientes, pero se recomienda precaución.
- Insuficiencia hepática: no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución, particularmente en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Precauciones).
- Ancianos: Se ha tratado con éxito a pacientes de más de 50 años sin ajuste de la dosis. Sin embargo, se dispone de información limitada relativa al uso seguro en mayores de 60 años. Se debe utilizar la misma dosis que para los adultos.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

- Es necesario diluir el medicamento para perfusión iv antes de su administración, alcanzando una concentración final de aproximadamente 0,5 mg/ml de busulfano (ver Instrucciones de Uso y Manipulación).
- Se administra mediante perfusión intravenosa a través de un catéter venoso central, durante 2 horas de duración, cada 6 horas, durante 4 días consecutivos (hasta un total de 16 dosis), seguido de ciclofosfamida o melfalán, antes del trasplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).
- No debe administrarse mediante inyección intravenosa rápida, en bolo o por vía periférica.

- Todos los pacientes deben recibir premedicación que incluya medicamentos anticonvulsivos para prevenir ataques convulsivos descritos con la utilización de altas dosis de busulfano. Se recomienda administrar estos anticonvulsivos desde las 12 h previas a la primera dosis hasta 24 h después de la última dosis. Dependiendo del fabricante, las recomendaciones varían. Algunos fabricantes (los del medicamento iv) recomiendan que el tratamiento profiláctico se haga con fenitoína, puesto que los pacientes adultos estudiados recibieron fenitoína, sin que tengan experiencia con otros anticonvulsivos como las benzodiazepinas. Por el contrario, los pacientes pediátricos estudiados recibieron tanto fenitoína como benzodiazepinas. Por otro lado, los fabricantes de comprimidos recomiendan el uso de benzodiazepinas y no de fenitoína, pues ésta puede originar una disminución del efecto de busulfano (ver Interacciones).
- Deben administrarse antieméticos antes de la primera dosis y después se continuará según el esquema fijado de acuerdo a procedimientos locales.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al busulfano.
- No se debe administrar a pacientes que han mostrado ser resistentes al tratamiento.

PRECAUCIONES :
- DEPRESION MEDULAR: Busulfano puede producir una profunda mielosupresión, que si fuera excesiva, podría conducir a una aplasia irreversible de la médula ósea. Puede desarrollarse granulocitopenia grave, trombocitopenia, anemia, o alguna combinación de éstas. Por todo ello, deben realizarse recuentos sanguíneos completos frecuentemente durante el tratamiento y hasta la recuperación, incluyendo recuentos de glóbulos blancos y de plaquetas. Debe considerarse el uso profiláctico o empírico de antiinfecciosos para la prevención y tratamiento de infecciones durante períodos de neutropenia. Deben administrarse plaquetas y glóbulos rojos, así como factores de crecimiento, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), según criterio médico.
Las células en la anemia de Fanconi presentan hipersensibilidad a los agentes antineoplásicos alquilantes. Existe experiencia clínica limitada relativa al uso de busulfano como parte de un régimen de acondicionamiento previo al TCPH en niños con anemia de Fanconi. Por ello, debe utilizarse con precaución en este tipo de pacientes.
- INSUFICIENCIA RESPIRATORIA y otras enfermedades pulmonares: hay casos descritos de fibrosis pulmonar , así como de síndrome de distress respiratorio con fibrosis pulmonar intersticial. Esta toxicidad pulmonar podría sumarse a los efectos producidos por otros citotóxicos sobre el aparato respiratorio. Se debe prestar atención a esta alteración pulmonar, en aquellos pacientes que hayan recibido radioterapia de mediastino o pulmón y se debe interrumpir la administración en caso de que se desarrolle toxicidad pulmonar. El uso de oxígeno podría exacerbar la toxicidad pulmonar, por ello, si se precisa ANESTESIA GENERAL, se deberá mantener la concentración de oxígeno inspirado tan baja como sea posible, así como prestar una atención especial al control respiratorio durante el post-operatorio (ver Reacciones adversas).
- HIPERURICEMIA y GOTA: la muerte celular ocasionada por el fármaco puede elevar los niveles de ácido úrico en sangre. Como es posible que los pacientes con leucemia granulocítica crónica presenten hiperuricemia y/o hiperuricosuria, éstas deberán ser corregidas antes de empezar el tratamiento. Asimismo, se deberán prevenir tanto la hiperuricemia como el riesgo de nefropatía causada por ácido úrico durante el tratamiento mediante una adecuada profilaxis (hidratación, alopurinol).
- CONVULSIONES: es necesario extremar las precauciones en pacientes que hayan sufrido convulsiones, puesto que se han notificado casos al administrar dosis elevadas de busulfano (ver Reacciones adversas). Se deberá administrar simultáneamente una terapia profiláctica anticonvulsivante. Dependiendo del fabricante, las recomendaciones varían. Algunos fabricantes (los del medicamento iv) recomiendan que el tratamiento profiláctico se haga con fenitoína, puesto que los pacientes adultos estudiados recibieron fenitoína, sin que tengan experiencia con otros anticonvulsivos como las benzodiazepinas. Por el contrario, los pacientes pediátricos estudiados recibieron tanto fenitoína como benzodiazepinas. Por otro lado, los fabricantes de comprimidos recomiendan el uso de benzodiazepinas y no de fenitoína, pues ésta puede originar una disminución del efecto de busulfano. Hay estudios que indican que no existe interacción entre busulfano y diazepam, clonazepam o lorazepam. Sea cual sea la profilaxis anticonvulsiva que se emplee, es recomendable monitorizar de forma estrecha los efectos de busulfano y estar alerta ante la posible aparición de convulsiones (ver Interacciones).
- No se debe administrar al mismo tiempo o inmediatamente después de someter al paciente a radioterapia.
- Evitar en PORFIRIA: se ha visto que busulfano produce porfiria en animales, por lo que no se considera seguro en pacientes con porfiria.
- INSUFICIENCIA HEPATICA: no ha sido estudiado el uso en estos pacientes, y puesto que se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener precaución, especialmente en aquellos con insuficiencia grave. En estos pacientes se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina durante los 28 días posteriores al trasplante, con objeto de detectar rápidamente una posible hepatotoxicidad. La enfermedad hepática venooclusiva es una complicación grave que se puede producir durante el tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH. El riesgo puede ser mayor en aquellos pacientes que hayan recibido anteriormente radioterapia, tres o más ciclos de quimioterapia, o un trasplante previo de células progenitoras. En el resto de indicaciones, la incidencia parece ser menor y disminuir en pacientes tratados con altas dosis de busulfano y ciclofosfamida, si la primera dosis de ciclofosfamida ha sido retrasada más de 24 horas con respecto a la última dosis de busulfano (ver Reacciones Adversas e Interacciones).
- Puede provocar infertilidad (ver Embarazo para recomendaciones específicas).
- Busulfano parece ser mutagénico y carcinogénico. Se han notificado varias anomalías cromosómicas en células de pacientes que recibieron busulfano. Se ha clasificado como un agente potencialmente carcinogénico por la IARC (Internacional Agency for Research on Cancer, Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer). La OMS ha concluido que existe una relación causal entre la exposición al busulfano y el cáncer. Se debe explicar al paciente que existe un mayor riesgo de aparición de un segundo tumor maligno. Los pacientes con leucemia tratados con busulfano desarrollaron muy diversas anomalías citológicas y, en algunos casos, desarrollaron cáncer. Se piensa que el busulfano puede provocar leucemia. Se ha observado displasia epitelial generalizada en pacientes sometidos a tratamiento de larga duración, asemejándose algunos de los cambios a lesiones precancerosas. Se debe prestar una atención especial en el tratamiento de policitemia vera y trombocitemia esencial. Se debe evitar el uso en pacientes jóvenes o asintomáticos en estas indicaciones. Si se considerara necesario administrar el fármaco, se mantendrían ciclos de tratamiento lo más cortos posible.
- Se debe vigilar con regularidad la función cardiaca y renal de los pacientes que reciban busulfano (ver Reacciones adversas).
– Vacunas vivas: la inmunización con vacunas de microorganismos vivos puede causar infección en pacientes inmunodeprimidos. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes en tratamiento con busulfano.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Se debe beber abundante cantidad de líquidos durante el tratamiento.
- Los pacientes deben contactar con su médico si presentan alguno de estos síntomas: heces oscuras, presión el pecho o dificultades para respirar, sangre en esputos, pérdida del apetito y de peso, oscurecimiento de la piel, convulsiones, hemorragias o hematomas anormales, o síntomas catarrales como tos, escalofríos, congestión nasal, malestar general).
- Los pacientes deben informar a su médico/farmacéutico si presentan síntomas de problemas pulmonares (tos, dificultades respiratorias, fiebre) incluso meses después de finalizar el tratamiento.
- Los pacientes deben ser conscientes de la importancia de realizarse frecuentes análisis de sangre.
- Los pacientes deben informar a su médico/farmacéutico si van a ser vacunados.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
>> Puede inducir mileosupresión grave.
* Realizar recuentos sanguíneos completos frecuentes durante el tratamiento y hasta la recuperación (hematocrito, hemoglobina, recuento diferencial de leucocitos y de número de plaquetas).
>> Hay relación casual entre la administración de busulfan y el desarrolllo de tumores malignos.
* Se debe explicar al paciente que existe un mayor riesgo de aparición de un segundo tumor maligno.
- Se debe informar al paciente del efecto del tratamiento sobre la fertilidad. Se debe aconsejar a los varones que consulten sobre la crioconservación de esperma antes del tratamiento, ya que cabe la posibilidad de que el tratamiento produzca infertilidad irreversible (ver Embarazo).
- Se deben aconsejar medidas anticonceptivas adecuadas, durante y hasta 6 meses después del tratamiento, cuando cualquiera de los miembros de la pareja esté siendo tratado con busulfano.
- Precaución en el manejo de estos medicamentos, pues son irritantes (evitar el contacto directo con la piel y mucosas).
- Premedicación: anticonvulsivantes y antieméticos. Anticonvulsivantes para prevenir ataques convulsivos que en ocasiones se dan. Dependiendo del fabricante, las recomendaciones varían. Algunos recomiendan fenitoína, otros, por el contrario indican que se debe evitar el uso de fenitoína, empleando benzodiazepinas en su lugar (ver Posología, Precauciones e Interacciones). También deben administrarse antieméticos, antes de la primera dosis y después se continuará según el esquema fijado de acuerdo a procedimientos locales.
- Vigilar con regularidad la función cardiaca y renal.
- La administración de la perfusión en casos de transplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) debe estar supervisada por un médico con experiencia en tratamientos de acondicionamiento previos a TCPH. La administración es siempre previa al TCPH.

INTERACCIONES :
- Ciclofosfamida: en aquellos regimenes de acondicionamiento de trasplantes hematopoyéticos es recomendable tratar de esperar al menos 24 horas desde el fin del tratamiento con busulfano antes de iniciar la administración de ciclofosfamida. La toxicidad hepática que generalmente esta asociada a estos tratamientos, parece ser menor si se respeta este intervalo de tiempo (ver Precauciones).
- Ciclosporina: riesgo de convulsiones en pacientes que estén tomando ciclosporina y hayan sido tratados previamente con busulfano+ciclofosfamida como tratamiento previo a trasplante de médula. Algunos autores recomiendan interrumpir el tratamiento con ciclosporina y comenzar uno antiepiléptico en caso de que aparezcan convulsiones.
- Fármacos que también producen toxicidad pulmonar (amiodarona, bleomicina, metotrexato): los efectos tóxicos sobre el aparato respiratorio de estos fármacos pueden sumarse a los de busulfano. Tener precaución, monitorizando la función respiratoria (ver Precauciones y Reaccione adversas).
- Fenitoína: posible aumento del metabolismo hepático de busulfano, pudiendo reducirse sus efectos terapéuticos. Dependiendo del fabricante, las recomendaciones varían. Si bien todos coinciden en que es necesaria la profilaxis con anticonvulsivantes durante la terapia con busulfano, unos recomiendan fenitoína y otros desaconsejan el uso de ésta. Por otro lado, busulfano podría hacer que los niveles de fenitoína fueran inferiores a los terapéuticos, aumentándose el riesgo de aparición de convulsiones. En caso de elegir la fenitoína como profilaxis anticonvulsiva, se sugiere monitorizar de forma estrecha los efectos de busulfano, y mantenerse alerta ante la posible aparición de convulsiones.
- Itraconazol: podría darse un descenso moderado en el aclaramiento de busulfano, con un aumento en su toxicidad (mielodepresión, convulsiones, cistitis hemorrágica, hepatotoxicidad). Guardar precaución, pudiendo ser necesario reducir la dosis de busulfano. Fluconazol se considera una alternativa segura.
- Melfalán: en pacientes pediátricos a los que se administró la pauta de tratamiento BuMel en el acondicionamiento para el trasplante, la administración de melfalán antes de transcurridas 24 horas tras la última administración de busulfano puede afectar a la aparición de toxicidad (ver interacción con ciclofosfamida).
- Metronidazol: Las concentraciones de busulfano podrían aumentar alrededor de un 80%. Se han descrito incrementos en enzimas hepáticas y bilirrubina, enfermedad venooclusiva hepática y cistitis hemorrágica; la mielodepresión también sería de esperar. No se recomienda la administración concomitante. Si no fuera posible evitarla, monitorizar la función hepática, y realizar recuentos sanguíneos frecuentemente.
- Mielodepresores (carbimazol, clozapina, fenitoína, inmunodepresores y otros quimioterápicos): riesgo de toxicidad aditiva.
- Paracetamol: al disminuir el glutatión disponible, el aclaramiento de busulfano puede disminuir y aumentar sus niveles orgánicos. Se recomienda minimizar o evitar la administración de paracetamol antes (< 72 horas) o durante el tratamiento con busulfano.
- Tioguanina: posible hepatotoxicidad, varices esofágicas e hipertensión portal. Limitar el uso concomitante, especialmente los tratamientos prolongados.
- Vacunas vivas: busulfano puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con busulfano.
No se han observado interacciones entre el busulfano y fluconazol, o los antieméticos tipo 5-HT3 (como ondansetrón y granisetrón); tampoco con diazepam, clonazepam, ni lorazepam.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría D de la FDA. Se debe evitar el uso durante el embarazo siempre que sea posible, especialmente durante el primer trimestre. Se debe valorar en cada caso individual el potencial riesgo para el feto frente al beneficio esperado para la madre, es decir, el uso de busulfano se podría aceptar en situaciones en las que se encuentre amenazada la vida de la madre o en enfermedades severas en las que otros fármacos no puedan ser usados o sean ineficaces.
Para la indicación en trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), está contraindicado durante el embarazo, puesto que, de por sí, el TCPH esta contraindicado en estos casos.
Al igual que con otros citotóxicos, se deben aconsejar las medidas anticonceptivas adecuadas, durante y hasta 6 meses después del tratamiento, cuando cualquiera de los miembros de la pareja esté siendo tratado con busulfano.
Estudios en animales tratados con busulfano muestran toxicidad reproductiva (muerte embriofetal y malformaciones). En humanos se han notificado algunos casos de anomalías congénitas, si bien no necesariamente atribuibles a busulfano, y crecimiento intrauterino alterado que pudiera relacionarse con exposición al fármaco durante el tercer trimestre del embarazo. Sin embargo, también se han notificado muchos casos de recién nacidos aparentemente normales tras haber sido expuestos a busulfano durante su gestación, incluso durante el primer trimestre. El riesgo potencial en humanos, por tanto, aun se desconoce.

Fertilidad:
El busulfano (y el disolvente dimetilacetamida (DMA) presente en Busilvex) pueden producir infertilidad en hombres y mujeres. Por tanto, se recomienda no engendrar hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo.
Se debe aconsejar a los varones tratados que consulten sobre la crioconservación de esperma antes del tratamiento, ya que cabe la posibilidad de que el tratamiento produzca infertilidad irreversible. En algunos varones tratados, se han notificado casos de impotencia, esterilidad, azoospermia, y atrofia testicular.
En pacientes premenopáusicas puede aparecer de forma frecuente supresión ovárica y amenorrea con síntomas propios de la menopausia.
El tratamiento en niñas que no habían llegado a la pubertad impidió que ésta apareciera debido a que se produjo insuficiencia ovárica.

LACTANCIA :
Se ignora si el busulfano, sus metabolitos (o el excipiente DMA presente en Busilvex) son excretados con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos y tumorigénicos en los lactantes y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

NIÑOS :
No se han registrado problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad. Uso aceptado en niños, siguiendo siempre las precauciones de uso inherentes a este grupo de fármacos.

Busilvex:
Hasta que se disponga de más datos, este medicamento no está recomendado en niños y adolescentes obesos con índice de masa corporal > 30 kg/m2.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas son más frecuentes con tratamientos prolongados y la mayoría son reversibles si se detectan tempranamente. Las más comunes son: mielodepresión, esterilidad, hiperpigmentación cutánea, estomatitis, hepatotoxicidad, infecciones, nauseas y vómitos. Entre las más graves, destacan: tamponamiento cardiaco y arritmias, convulsiones, enfermedad hepática venooclusiva, cataratas, toxicidad pulmonar (fibrosis), pneumonía, tumores malignos secundarios y cistitis hemorrágica.

Todas las reacciones adversas se describen a continuación en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%) o muy raras (<0,01%):
- Digestivas: muy frecuentes: NAUSEAS, VOMITOS, DIARREA y ESTOMATITIS, DOLOR ABDOMINAL, DISPEPSIA, ASCITIS, ESTREÑIMIENTO. Frecuentes: HEMATEMESIS, ILEO PARALITICO, ESOFAGITIS. Poco frecuentes: HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL.
- Hepáticas: muy frecuentes: HIPERBILIRRUBINEMIA, ICTERICIA, HEPATOMEGALIA, INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS, INCREMENTO DE GAMMA - GLUTAMIL - TRANSFERASA, NCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA, FIBROSIS HEPATICA, NECROSIS HEPATICA, enfermedad venooclusiva hepática (una complicación potencial reconocida del acondicionamiento post trasplante, también conocida como SINDROME DE BUDD-CHIARI; parece ser mas frecuente en los alotrasplantes. Aunque puede ocurrir en el resto de indicaciones, la incidencia parece ser mas baja en éstas) (ver Precauciones). Raras: ICTERICIA COLESTATICA y anomalías de la función hepática a dosis normales. Fibrosis sinusoidal centrolobular. No se considera que busulfano sea muy hepatotóxico a las dosis terapéuticas normales.
- Cardiovasculares: muy frecuentes: TAQUICARDIA, HIPERTENSION ARTERIAL o HIPOTENSION, VASODILATACIÓN PERIFERICA, TROMBOSIS. Frecuentes: ARRITMIA CARDIACA, FIBRILACION AURICULAR, CARDIOMEGALIA, DERRAME PERICARDICO, PERICARDITIS, tamponamiento cardiaco en pacientes con talasemia que recibieron altas dosis de busulfano. Poco frecuentes: EXTRASISTOLE ventricular, BRADICARDIA, trombosis de la arteria femoral, síndrome de debilidad de los capilares.
- Neurológicas/psicológicas: muy frecuentes: ANSIEDAD, DEPRESION, INSOMNIO, CEFALEA, VERTIGO. Frecuentes: CONFUSION. Poco frecuentes: DELIRIO, NERVIOSISMO, ALUCINACIONES, AGITACION, ENCEFALOPATIA, HEMORRAGIA CEREBRAL, CONVULSIONES (descritas convulsiones generalizadas y mioclónicas; mas frecuentes a dosis altas; ver recomendaciones en Posología y Precauciones). Muy raros: MIASTENIA GRAVE.
- Respiratorias: muy frecuentes: DISNEA, EPISTAXIS, TOS, [293;1], síndrome de neumonía idiopática (una neumonía difusa no infecciosa que normalmente aparece después de unos tres meses de tratamiento con altas dosis previas al transplante hematopoyetico; en algunos casos también aparece hemorragia alveolar difusa tras realizar un broncolavado; presencia de infiltraciones focales difusas o no específicas y neumonía intersticial, daño alveolar difuso y en algunos casos fibrosis). Frecuentes: HIPERVENTILACION, INSUFICIENCIA RESPIRATORIA, hemorragias alveolares, ASMA, ATELECTASIA, DERRAME PLEURAL, NEUMONIA INTERSTICIAL (que suele desarrollarse tras tratamientos a largo plazo (años) con dosis normales; puede derivar en FIBROSIS PULMONAR; de comienzo insidioso, aunque también puede ser agudo; cambios atípicos en el epitelio alveolar y bronquiolar y células gigantes con grandes núcleos hipercromáticos; posibles complicaciones por infecciones concurrentes; hay casos notificados de osificación pulmonar y calcificación distrófica). Poco frecuentes: HIPOXIA. Una vez se ha establecido la toxicidad pulmonar, el pronóstico es adverso, a pesar de la retirada del busulfano, existiendo pocas pruebas sobre la utilidad de los corticosteroides. Es posible que un tratamiento con radioterapia posterior pueda aumentar la lesión pulmonar subclínica provocada por busulfano. Otros agentes citotóxicos pueden originar efectos tóxicos aditivos a nivel pulmonar (ver Precauciones). Durante los estudios en el tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH en adultos, un paciente falleció a causa de un [síndrome de distress respiratorio] agudo con consiguiente insuficiencia respiratoria asociada a una fibrosis intersticial pulmonar.
- Renales y urinarias: muy frecuentes: DISURIA, OLIGURIA, INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA. Frecuentes: HEMATURIA, INSUFICIENCIA RENAL moderada, CISTITIS hemorrágica (al usar dosis altas en combinación con ciclofosfamida; reacción adversa característica de ciclofosfamida, que parece verse potenciada por busulfano; mantener una buena hidratación).
- del aparato reproductor: muy frecuentes: en pacientes premenopáusicas a altas dosis: INSUFICIENCIA OVARICA PREMATURA y AMENORREA con síntomas menopáusicos; en niñas y preadolescentes a altas dosis: fallo ovárico severo y persistente, que incluso impidió la aparición de la pubertad; en varones; ESTERILIDAD, AZOOSPERMIA y ATROFIA TESTICULAR. Poco frecuentes: en pacientes premenopáusicos a dosis normales: supresión ovárica y amenorrea con síntomas menopáusicos. En muy raras ocasiones se notificó recuperación de la función ovárica durante el tratamiento continuo. Muy raras: GINECOMASTIA. En animales se ha demostrado la toxicidad reproductiva de busulfano (ver Embarazo).
- Inmunológicas: muy frecuentes: ALERGIA. En el tratamiento previo al trasplante hematopoyético se dieron casos de la enfermedad injerto contra huésped, tanto aguda (incidencia de enfermedad de gados I-II mayor a la de grados III-IV), como crónica (casos graves o causa de muerte).
- Dermatológicas: muy frecuentes: ERUPCIONES EXANTEMATICAS, PRURITO, ALOPECIA (a dosis altas). Frecuentes: DESCAMACION CUTANEA, ERITEMA, HIPERPIGMENTACION CUTANEA (ocurre especialmente en pacientes con tez oscura; zonas del cuerpo más afectadas suelen ser cuello, tronco superior, pezones, abdomen y pliegues palmares. Esto puede ocurrir como parte de un síndrome clínico (ver reacciones Generales mas adelante). Raras: Alopecia a dosis normales, URTICARIA, ERITEMA MULTIFORME, ERITEMA NUDOSO, PORFIRIA CUTANEA TARDA, exantema "tipo alopurinol", SEQUEDAD DE PIEL excesiva y FRAGILIDAD CUTANEA, ANHIDROSIS, SEQUEDAD DE BOCA, QUEILITIS, SINDROME DE SJOGREN. Se ha observado un efecto acentuado de la radiación sobre la piel, en pacientes que sometidos a radioterapia poco después de haber recibido dosis elevadas de busulfano.
- Osteomusculares: muy frecuentes: MIALGIA, dolor de espalda, DOLOR OSTEOMUSCULAR.
- Oftalmológicas: raras: alteraciones en el cristalino y CATARATAS, que pueden ser bilaterales, disminución del espesor de la córnea tras realizar un transplante de médula ósea, precedido por un tratamiento de dosis elevadas de busulfano.
- Hematológicas: muy frecuentes: DEPRESION MEDULAR, dosis dependiente, que se manifiesta como LEUCOPENIA, NEUTROPENIA, TROMBOPENIA, neutropenia febril, ANEMIA, PANCITOPENIA. La mielodepresión es el efecto terapéutico deseado en el tratamiento de acondicionamiento del trasplante hematopoyético. En estos pacientes, el tiempo hasta alcanzar neutropenia fue de 4 días y la duración de ésta fue de 6 - 9 días. Raras: ANEMIA APLASICA (a veces irreversible; a menudo después de largos tratamientos con dosis convencionales y también con altas dosis).
- Neoplásicas: LEUCEMIA secundaria aguda, NEOPLASIA, displasia epitelial generalizada (afecta a epitelio del cuello del utero, de los bronquios u otros) (ver Precauciones).
- Metabólicas: muy frecuentes: HIPERGLUCEMIA, HIPOMAGNESEMIA, HIPOPOTASEMIA, HIPOCALCEMIA, HIPOFOSFATEMIA. Frecuentes: HIPONATREMIA, INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO, concretamente aumento de la urea en sangre.
- Infecciosas: muy frecunetes: los casos de INFECCION, en general, fueron muy frecuentes pero de carácter leve o moderado, con fiebre en la mayoría de los casos. Los casos de NEUMONIA produjeron, con poca frecuencia, muerte o amenaza para la vida. RINITIS, FARINGITIS.
- Generales: muy frecuentes: ANOREXIA, AUMENTO DE PESO, ASTENIA, ESCALOFRIOS, FIEBRE, DOLOR PRECORDIAL, EDEMA, DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION, MUCOSITIS. Muy raras: Síndrome clínico que se asemeja a insuficiencia suprarrenal o enfermedad de Addison (debilidad, fatiga intensa, anorexia, PERDIDA DE PESO, náuseas, vómitos e hiperpigmentación de la piel) pero sin que haya evidencia bioquímica de supresión suprarrenal ni de hiperpigmentación de las mucosas ni de caída de pelo. (Ver Dermatológicas). Se ha observado en algunos casos tras terapia prolongada con busulfano; en algunos casos ha desaparecido con la retirada del fármaco.

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