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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: BCR-ABL

El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22(translocacion 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34). El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.

El resultado de esta translocación es la producción de una proteína de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para proteínas celulares en unidades de masa atómica). Puesto que el código del gen ABL es capaz de añadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima tirosinquinasa), la fusión de los genes BCR-ABL también es una enzima tirosinquinasa (Aunque la región BCR del gen es también una enzima serina/treonina proteínquinasa, la función de la tirosinquinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad).

La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras proteínas mensajeras. En cambio, el BCR-ABL activa un número de proteínas y enzimas controladoras del ciclo de división celular. Además, inhibe la reparación del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una potencial causante de la temida «crisis en cadena» de la leucemia mieloide crónica, con una alta tasa de mortalidad.

Diana:SCFR/CD117/c-kit

Receptor de membrana del factor de células madre (SCFR) también conocido como proto-oncogen c-Kit o Kit de proteína tirosina-quinasa o CD117 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen KIT.
Las variantes de la transcripción de la codificación originan múltiples isoformas diferentes se han encontrado para este gen.

CD117 es un receptor de citoquinas expresado en la superficie de las células madre hematopoyéticas, así como otros tipos de células. Este receptor se une al factor de células madre (una sustancia que sirve a ciertos tipos de células para crecer). Alteración de las formas de este receptor puede estar asociado con algunos tipos de cáncer . [3] Fue descrita por primera vez por el bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987.

Nombre:

Dasatinib

Comercial:

Sprycel ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Dasatinib inhibits key signaling pathways in the activated B cell-like subtype of diffuse large B-cell lymphomas.(Image: J. Kelly)

Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL), the most common type of non-Hodgkin’s lymphoma, causes about 10,000 deaths every year in the United States, even though about half of all patients are cured with current regimens. There are different subtypes of DLBCL that vary biologically and have significantly different rates of patient survival following chemotherapy, with the activated B cell-like (ABC) subtype being the least responsive to current therapies. So Louis M. Staudt, M.D., Ph.D., Head of the Molecular Biology of Lymphoid Malignancies Section at CCR, and his team set out to find why patients with this subtype have such unfavorable outcomes and how treatment of this disease can be improved.

When a normal B cell recognizes a foreign substance, B-cell receptors (BCR) on the cell surface activate signaling pathways that trigger cell proliferation and survival. Mutations in signaling pathways have been found in many types of cancer cells, and previous research has suggested that abnormal BCR signaling might contribute to the development of lymphomas. However, there wasn’t any direct genetic or functional evidence to support this theory.

In the January 7, 2010 issue of Nature, Dr. Staudt and his colleagues reported a mechanism that promotes cell survival for lymphomas of the ABC subtype of DLBCL cells, thus identifying potential new targets for treatment of the disease. The team used a new approach—an Achilles heel screen—in which they used a technique called RNA interference to inactivate genes in ABC DLBCL cells and test their necessity for proliferation and survival. They determined critical points in the BCR signaling pathway that affect the survival of these lymphoma cells and found that interfering with several individual components of this pathway caused lymphoma cells to die. Thus, they came to the conclusion that ongoing BCR signaling (chronic active signaling) is necessary for cell survival of the ABC DLBCL subtype.

The researchers then looked for mutations in DLBCL tumors in genes that encode these signaling pathway components and found that about 20 percent of ABC subtype tumors had mutations in a BCR signaling component known as CD79B. The mutations increased BCR signaling by blocking a braking process that normally turns off the pathway in response to inhibitory signals. "These mutations we found in the cancer were very juicy, in a way," said Dr. Staudt. "They hit critical amino acids responsible for B-cell receptor signaling, which clearly told us that this receptor was functionally mutated in these lymphomas. That was a genetic smoking gun that the B-cell receptor was important."

This study sets the stage for testing agents that target components of the BCR signaling pathway as new therapeutic strategies for DLBCL. In fact, the researchers have already found that dasatinib, a drug that is approved for the treatment of chronic myelogenous leukemia, could turn off BCR signaling by inhibiting the activity of a protein called BTK, thereby killing ABC subtype DLBCL cells that exhibit chronic active BCR signaling.

http://home.ccr.cancer.gov/connections/2010/Vol4_No1/news_9.asp

Dasatinib, conocido previamente como BMS-354825, es un medicamento para el manejo de cáncer fabricado por Bristol-Myers Squibb y comercializado con el nombre Sprycel. Es un inhibidor de la tirosina quinasa aprobado para el uso en pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica (LMC) como alternativa del imatinib y de leucemia linfoblástica aguda positiva para cromosoma Filadelfia (LLA Ph'). Se está evaluando para su uso en otros tipos de cáncer incluyendo el cáncer de próstata avanzado.

El medicamento fue llamado dasatinib en honor al químico Jagabandhu Das, miembro del equipo de Bristol Myers Squibb que trabajo en su largo proceso de descubrimiento y desarrollo.


Origen y desarrollo
Eficacia

En el ensayo clínico de fase I de dosis-escalada publicado en junio de 2006, el dasatinib fue probado en pacientes con intolerancia o resistencia al Imatinib.2 Se observaron remisiones hematológicas completas3 en 37 de 40 pacientes con LMC en fase crónica. De estos se observó una respuesta hematológica superior4 en 31 de 44 pacientes con LMC en fase acelerada, LMC en crisis blástica o LLA Ph'.
Mecanismo de acción


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Effect of dasatinib on the BCR-ABL signaling pathway. Phosphorylation sites that were suppressed by both 5 and 50 nm dasatinib are displayed on the left. Signaling pathways are based on Weisberg et al. (60). FAK, focal adhesion kinase; DOK, docking protein 1; RSK, 90-kDa ribosomal protein S6 kinase; CRKL, Crk-like protein; CAS, Crk-associated substrate; SPAG, sperm-associated antigen; SOS, Son of sevenless; VAV, Vav proto-oncogene; SHIP, SH2 domain-containing inositol phosphatase; CRK, Crk proto-oncogene; CBL, Cbl protein, Cas-Br-M (murine) ecotropic retroviral transforming sequence; SHC, SHC-transforming protein.

There is increasing evidence that a major mechanism of BCR-ABL transformation is suppression of apoptosis (61). Primary CML progenitors require growth factors for proliferation (62). But in contrast to normal cells, they have increased cell viability in the absence of serum and growth factor. Antisense oligonucleotide-mediated down-regulation of BCR-ABL confers susceptibility of BCR-ABL-positive cells to apoptotic stimuli and does not affect cell cycle progression (63). In our analysis, we captured several down-regulated sites on BCL superfamily proteins as well as on p53-binding protein 2, an essential regulator of p53 in apoptosis and cell growth. Thus, our analysis recapitulates and extends the known connection between BCR-ABL signaling and apoptosis.

http://www.mcponline.org/content/8/12/2796.full

El blanco principal del dasatinib, son las tirosina quinasas BCR/ABL, SRC, c-Kit, varias quinasas Eph y otras, pero no tiene efecto sobre el EGFR.
Duración y beneficio

La respuesta se mantuvo en el 95% de los pacientes en fase crónica de LMC, seguidos en promedio por un tiempo superior a 12 meses. En pacientes con fase acelerada de LMC el 82% permaneció en remisión, con un tiempo promedio de seguimiento de 5 meses. Casi todos los pacientes con LMC en crisis blástica o LLA Ph' recayeron en 6 meses.
Genotipos suceptibles

En todos los pacientes con genotipo BCR/ABL, con excepción de los afectados por la mutación T315I, la cual ocasiona resistencia al dasatinib, nilotinib e imatinib in vitro.
Toxicidad

Los efectos tóxicos más comunes son la neutropenia y la mielosupresión. Quince pacientes (18% de 84) en el estudio mencionado arriba desarrollaron derrame pleural, el cual se considero un efecto adverso del dasatinib. Algunos de estos pacientes requirieron toracentesis o pleurodesis para tratar esta condición. Otros efectos adversos fueron diarrea leve a moderada, edema periférico y cefalea. Un reducido número de pacientes desarrollo anormalidades en las pruebas de función hepática, las cuales retornaron a niveles normales sin requerir ajuste de la dosis. Se observó también hipocalcemia leve, que no llegaba a ocasionar síntomas significativos.

http://es.wikipedia.org/wiki/Dasatinib

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