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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: BCR-ABL

El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22(translocacion 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34). El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.

El resultado de esta translocación es la producción de una proteína de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para proteínas celulares en unidades de masa atómica). Puesto que el código del gen ABL es capaz de añadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima tirosinquinasa), la fusión de los genes BCR-ABL también es una enzima tirosinquinasa (Aunque la región BCR del gen es también una enzima serina/treonina proteínquinasa, la función de la tirosinquinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad).

La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras proteínas mensajeras. En cambio, el BCR-ABL activa un número de proteínas y enzimas controladoras del ciclo de división celular. Además, inhibe la reparación del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una potencial causante de la temida «crisis en cadena» de la leucemia mieloide crónica, con una alta tasa de mortalidad.

Diana:BCR-ABL

El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22(translocacion 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34). El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.

El resultado de esta translocación es la producción de una proteína de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para proteínas celulares en unidades de masa atómica). Puesto que el código del gen ABL es capaz de añadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima tirosinquinasa), la fusión de los genes BCR-ABL también es una enzima tirosinquinasa (Aunque la región BCR del gen es también una enzima serina/treonina proteínquinasa, la función de la tirosinquinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad).

La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras proteínas mensajeras. En cambio, el BCR-ABL activa un número de proteínas y enzimas controladoras del ciclo de división celular. Además, inhibe la reparación del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una potencial causante de la temida «crisis en cadena» de la leucemia mieloide crónica, con una alta tasa de mortalidad.

Nombre:

Nilotinib

Comercial:

Tasigna ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El nilotinib es potente inhibidor de la actividad de la tirosina kinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl tanto en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo. Se utiliza en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con intolerancia a un tratamiento previo

Mecanismo de acción: la translocación entre una parte del cromosoma 9 y una parte del cromosoma 22 ocasiona un gen defectuoso que expresa la oncoproteína Bcr-Abl [así llamada por que el gen que la produce procede de parte gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region) del cromosoma 22 (situado en la región q11 de este gen) que se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (situado en la región q34)]. La proteína Brc-Abl tiene actividad tirosina kinasa, es decir es capaz de añadir grupos fosfatados a la tirosina, y es capaz de activar una serie de mensajeros que inducen la proliferación celular. El nilotinib se une con alta afinidad al lugar de unión del ATP de tal manera que es un inhibidor potente de la actividad tirosina-kinasa del Bcr-Abl de tipo germinal. Por otra parte, este fármaco mantiene su actividad frente a 32/33 formas mutantes de Bcr-Abl resistentes a imatinib. Como consecuencia de esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe de forma selectiva la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo, de pacientes con LMC.

El nilotinib no afecta a la mayoría de las protein-kinasas con excepción de las kinasas de los receptores a PDGF, KIT-c y Ephin, enzimas que son inhibidas dentro del rango de concentraciones que se alcanzan después de una dosis terapéutica

Farmacocinética: después de una dosis oral, el nilotinib alcanza una concentraciones máximas en sangre a las 3 horas después de la administración. La absorción es aproximadamente del 30% aumentando entre un 15% y una 30% cuando se administra inmediatamente después de una comida. El nilotinib se une extensamente a las proteínas plasmáticas (98%). La farmacocinética del nilotinib es lineal, siendo los niveles plasmáticos proporcionales a las dosis dentro del rango de 400 a 800 mg/día

El nilotinib se metaboliza en el hígado a través de la isoenzima CYP3A4, ocasionando metabolitos hidroxilados y oxidados inactivos. Tras una dosis única de nilotinib marcado con carbono-14 en voluntarios sanos, más del 90% de la dosis se eliminó dentro de los siguientes 7 días, principalmente por las heces (94% de la dosis) correspondiendo el 69% de la dosis al nilotinib sin alterar

Toxicidad: en los estudios de toxicidad subaguda (4 semanas) en perros y de toxicidad crónica (9 meses) en monos, los hallazgos bioquímicos mas relevantes incluyeron un aumento de la actividad alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina y los hallazgos histopatológicos fueron principalmente hiperplasia/hipertrofia de la célula sinusoidal o célula Kupffer, hiperplasia del conducto biliar y fibrosis periportal .En general los cambios bioquímicos fueron completamente reversibles después de un periodo de recuperación de cuatro semanas y las alteraciones histológicas mostraron una reversibilidad parcial. Las exposiciones a los niveles de dosis más bajos a las que se observaron efectos sobre el hígado fueron menores que la exposición en humanos a una dosis de 800 mg/día. En ratones o ratas tratadas durante un máximo de 26 semanas sólo se observaron alteraciones hepáticas menores. En ratas, perros y monos se observó un aumento del nivel de colesterol, mayoritariamente reversible.

No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis

En la batería estándar de tests de mutagénesis, el nilotinib no mostró ningún efecto clastogénico.

Aunque el nilotinib no es teratogénico, muestra una cierta embrio- y fetotoxicidad a dosis que también ocasionan toxicidad materna. Se ha observado un aumento en las pérdidas post implantación en los estudios de fertilidad, con tratamiento en machos y hembras, y en el estudio de embriotoxicidad, con tratamiento de las hembras. En los estudios de embriotoxicidad se observó letalidad embriológica y efectos fetales (principalmente disminución del peso fetal, fusión prematura de los huesos faciales (fusión huesos maxilar superior/cigomático) cambios viscerales y esqueléticos) en ratas y un aumento de la resorción de fetos y modificaciones esqueléticas en conejos. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, la exposición materna a nilotinib causó una reducción en el peso corporal de las crías.

Protocolo oncológico

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib.

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/n044.htm

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/13/4027.full

http://www.nilotinib.org/

http://www.cienciaexplicada.com/2011/09/nilotinib.html

http://en.wikipedia.org/wiki/Nilotinib

Cánceres indicados:

Leucemia mielógena crónica

Vídeo:

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