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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: Tirosina quinasa

El receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.

Diana:VEGFR,PDGFR,SCFR/CD117/c-kit,LTK

Los miembros de la familia VEGF realizan su función en las células diana a través de tres receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, localizados en células endoteliales y en otros tipos celulares. El más importante en angiogénesis es VEGFR-2. La unión ligando-receptor produce la dimerización del receptor y su activación mediante transfosforilación, aunque en sitios, momentos e intensidad diferentes. Los receptores de VEGF tienen una porción extracelular que consta de 7 dominios similares a inmunoglobulinas, una única región transmembrana, y una región intracelular que contiene un dominio tirosina kinasa escindido. VEGF-A se une a VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR/Flk-1). VEGFR-2 parece mediar casi todas las respuestas celulares conocidas de VEGF.3 La función de VEGFR-1 se conoce menos, pero se piensa que modula la función de VEGFR-2. Además VEGFR-1 podría secuestrar VEGF para evitar su unión con VEGFR-2 (esto parece ser especialmente importante durante la vasculogénesis en el embrión). VEGF-C y VEGF-D, pero no VEGF-A, son ligandos del tercer receptor (VEGFR-3), que media la linfangiogénesis.

En biología molecular, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (en inglés, PDGF, por platelet derived growth factor) es uno de los numerosos factores de crecimiento, o proteínas que regulan el crecimiento celular y la división celular. PDGF juega un rol significativo, en especial para la angiogénesis, que implica el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de tejido vascular existente. La angiogénesis incontrolada es característica del cáncer. Químicamente el PDGF es una glicoproteína dimérica compuesta de dos cadenas A (-AA) o dos B (-BB) o una combinación de las dos (-AB). El receptor para el PDGF (PDGFR) pertenece a la clase de receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca, dentro del grupo de receptores transmembrana. Dos tipos de PDGFR han sido identificados: el tipo alfa y el beta.1 El PDGFR tipo alfa se une al PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB mientras el PDGFR tipo beta se une con alta afinidad al PDGF-BB y PDGF-AB.2 El PDGFR se une a sus ligandos mediante el bolsillo localizado dentro del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina.3 Tras la activación por PDGF, estos receptores se dimerizan, colocándose en posición "on" por autofosforilación de algunos sitios de sus dominios citosolicos, los cuales sirven para mediar la unión de cofactores y activación subsiguiente de la trasmisión de señales, por ejemplo, a través de la vía de la PI3K. El efecto cascada subsiguiente incluye la regulación de la expresión genética y el ciclo celular.

Receptor de membrana del factor de células madre (SCFR) también conocido como proto-oncogen c-Kit o Kit de proteína tirosina-quinasa o CD117 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen KIT. Las variantes de la transcripción de la codificación originan múltiples isoformas diferentes se han encontrado para este gen. CD117 es un receptor de citoquinas expresado en la superficie de las células madre hematopoyéticas, así como otros tipos de células. Este receptor se une al factor de células madre (una sustancia que sirve a ciertos tipos de células para crecer). Alteración de las formas de este receptor puede estar asociado con algunos tipos de cáncer . [3] Fue descrita por primera vez por el bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987.

Receptor Quinasa tirosina de leucocitos es una enzima que en los humanos está codificada por el LTK gen. [1] [2] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de receptores de ALK / LTK de receptores tirosina quinasas (RTK), cuyo ligando es desconocido [3] . En estrecha relación con la familia de receptores de insulina de RTK. Tirosina específica la fosforilación de proteínas siendo clave para el control de diversas vías para potenciar el crecimiento y diferenciación celular. Dos variantes de la transcripción de las diferentes isoformas se han descrito para este gen. [2]

Nombre:

Pazopanib

Comercial:

Votrient ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Molécula pequeña

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: a | Simplified overview of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) signalling, with points of intervention of selected drugs that target these pathways shown. Sunitinib, sorafenib and pazopanib also target other receptor tyrosine kinases that may be important for their therapeutic effects. b | Structure of pazopanib. High-throughput screening of the compound collection of GlaxoSmithKline identified a pyrimidine inhibitor of VEGFR2 with a half-maximal inhibitory concentration (IC50) of 400 nM4. Structure-based optimization led to pazopanib, which is a potent inhibitor of VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, platelet-derived growth factor receptor-? (PDGFR?) and PDGFR?, fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) and FGFR3, the cytokine receptor KIT, leukocyte receptor tyrosine kinase (LTK), leukocyte-specific protein tyrosine kinase (LCK) and macrophage colony-stimulating factor 1 receptor4, 5, 6. mTOR, mammalian target of rapamycin, PI3K, phosphoinositide 3-kinase; TK, tyrosine kinase.

http://www.nature.com/nrd/journal/v9/n1/fig_tab/nrd3073_F1.html

Ya está disponible pazopanib para cáncer renal metastásico
E. S. Corada / Madrid
miércoles, 20 de abril de 2011 / 15:05
Gracias a su especificidad logra una mayor tolerancia que tratamientos similares
La investigación en cáncer de células renales (CCR) ha logrado en los últimos años desarrollar hasta seis nuevos fármacos con terapias dirigidas a dianas concretas, todo un hito en Oncología, con el consiguiente aumento de la supervivencia de estos pacientes. Una de esta nuevas opciones terapéuticas está ya disponible en España: pazopanib (Votrient, de GSK), un inhibidor de la tirosinquinasa oral que frena la angiogénesis y con ello la progresión tumoral.

Indicado para el tratamiento de primera línea del CCR avanzado y en pacientes que han recibido terapia previa con citoquinas, ha demostrado una supervivencia libre de progresión al menos idéntica a otros fármacos ya aprobados en primera línea, señaló Daniel Castellano, presidente del Grupo Español de Oncología Genitourinaria (Sogug), "lo que avalaría sus datos de eficacia".

Pero la "particularidad" que definiría a pazopanib, tal y como explicó José Luis González Larriba, jefe de sección del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico de Madrid, sería su tolerancia con respecto a otros tratamientos. "Es muy específico, tiene una mejor afinidad y por eso la tolerancia es mejor pues se necesita menos cantidad", aseguró, lo que evitaría así mismo efectos secundarios.

Los resultados de un ensayo clínico fase III que comparó pazopanib con placebo en pacientes con CCR avanzado y/o metastásico sin tratamiento previo, y en otros que habían recibido citoquinas, demostraron una supervivencia libre de progresión de 9,2 meses en la población global estudiada, lo que la "multiplica por más de dos", asegura Larriba.

En concreto logró una mejoría de nueve meses frente a placebo (11,1 frente a 2,3) y cuatro frente a las citoquinas (7,4 frente 3)", explicó el experto, "lo que, además, significa que obtiene mejores resultados en quienes no han recibido terapia previa", destacó.

Próximos retos

Este es un dato importante de cara al desarrollo de nuevas aplicaciones. En este sentido, y como apuntaron los expertos, se está estudiando su uso en tratamiento secuencial "por su tolerancia y dado el carácter crónico de la enfermedad"; en adyuvancia "en casos localizados pero con mayor riesgo de recaída para ver si resulta eficaz como tratamiento preventivo y retrasa la recidiva" y, a más corto plazo, en comparación con el fármaco estándar. Los resultados de este estudio —el Compac— se harán público en el próximo congreso de la ASCO.

http://argentina.pmfarma.com/noticias/2310-pazopanib-muestra-una-actividad-prometedora-en-varios-tipos-de-tumores-incluidos-el-sarcoma-de-tejidos-blandos-y-el-cancer-de-ovario.html



16/06/2011 | TERAPIAS
Pazopanib, mejoró la SLP en adultos con determinados sarcomas de tejidos blandos

El uso de pazopanib para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos está en proceso de investigación

Los resultados del estudio PALETTE (PAzopanib ExpLorEd in SofT-Tissue Sarcoma) presentados en la reunión anual de 2011 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), demostraron una mejora estadísticamente significativa en la primera aparición de la progresión tumoral o muerte (supervivencia libre de progresión o SLP) en pacientes tratados con el inhibidor multiquinasa pazopanib, comparado con placebo.

PALETTE es un estudio Fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con sarcoma de tejidos blandos metastático (excluyendo tumores del estroma gastrointestinal -GIST- y sarcomas adipocíticos), dirigido de manera conjunta por GlaxoSmithKline y la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), en colaboración con centros oncológicos a nivel mundial.

El uso de pazopanib para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos está en proceso de investigación y sujeto a la evaluación de los beneficios y riesgos por parte de las autoridades reguladoras antes de estar disponible a los pacientes para este uso.

En el estudio participaron 369 adultos con ciertos tipos de sarcomas de tejidos blandos metastásicos y en los que la enfermedad había progresado a pesar del tratamiento con quimioterapia. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir pazopanib o placebo, en una relación de 2 a 1. El estudio demostró una reducción del 69% en el riesgo de progresión o muerte en pacientes que recibieron pazopanib, comparado con los que recibieron placebo (tasa de riesgo de 0,31 con 95% CI 0,24 a 0,40 p<0.0001). La mediana de SLP para los pacientes que recibieron pazopanib fue de 4.6 meses, en comparación con los 1,5 meses para aquellos que recibieron placebo (p<0,0001). En la población total, el beneficio de pazopanib en la SLP fue constante en tres subgrupos pre-especificados: leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y un subgrupo de varios subtipos histológicos de sarcoma. La supervivencia global en el análisis intermedio no fue estadísticamente significativa (una mediana de 11,9 meses con pazopanib y 10.4 meses con placebo; p=0,1782).

“Nos motivaba investigar la actividad clínica de pazopanib en pacientes con ciertos tipos de sarcomas de tejidos blandos, por el papel potencial de la angiogénesis en estos tumores y la necesidad de contar con nuevos agentes que posiblemente puedan retrasar la progresión de la enfermedad“, ha señalado Lini Pandite, Vice Presidente y Líder de Desarrollo de Medicamentos.

En este ensayo, las toxicidades comunes (>20%) con pazopanib y placebo fueron respectivamente: fatiga (65%; 49%), diarrea (58%; 16%), náuseas (54%; 28%), pérdida de peso (48%; 20%), hipertensión (41%, 7%) y pérdida del apetito (40%; 20%). Las toxicidades de grado 3-4 durante el tratamiento con pazopanib y placebo fueron: fatiga (13%; 6%), elevaciones de la enzima hepática ALT (10%; 3%), diarrea (5%; 1%), náuseas (3%; 2%), hipertensión (28%; 3%) y apetito disminuido (6%; 0). Se registró disfunción cardiaca en el 9% del grupo de pazopanib y el 4% del grupo de placebo. Se registraron acontecimientos tromboembólicos venosos en el 5% del grupo de pazopanib y el 2% del grupo de placebo. Se registró neumotórax en el 3% de pacientes del brazo de pazopanib y el 0% de pacientes del brazo de placebo. Los acontecimientos adversos fatales con la terapia fueron registrados en el 5% del grupo de placebo y el 3% del grupo de pazopanib, con una muerte atribuida a pazopanib por parte del investigador.

Acerca de los sarcomas de partes blandas (SPB)
Los sarcomas de partes blandas son tumores de los tejidos conectivos como son los nervios, músculos, articulaciones, huesos y vasos sanguíneos.

Existen más de cincuenta subtipos diferentes de sarcomas de partes blandas con diferente pronóstico y respuesta al tratamiento .

El sarcoma de partes blandas es una enfermedad rara que representa aproximadamente el 1% de los casos de cáncer en adultos en Estados Unidos. En Europa, la incidencia es de 4 de cada 100,000 nuevos diagnósticos de cáncer al año .

Fuente: Berbés Asociados

La ciencia le gana terreno al cáncer

La investigación científica le sigue ganando terreno al cáncer y estrecha poco a poco su cerco sobre ese conjunto de enfermedades tan diverso.


Así ha quedado de manifiesto en la 45ª reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO-2009) que concluyó ayer en Orlando, donde 30.000 especialistas de todo el mundo han podido confirmar lo que el experto belga Eric Van Cutsem resumía ante la prensa en pocas palabras: «Todos los avances en oncología se producen paso a paso».
'Revoluciones'
Pero el efecto acumulativo de esos pequeños saltos adelante (nuevas familias farmacológicas con distintas dianas, nuevas terapias dirigidas y nuevas combinaciones de medicamentos) acaba marcando auténticas 'revoluciones parciales' que en pocos años cambian el abordaje terapéutico de cada tumor.
Como recordaba en Orlando Linda Pronk, directora médica de Onco-Hematología de GSK-España, a propósito de un cáncer tan complicado de tratar y tan resistente a la quimioterapia como el de riñón avanzado, «hemos pasado de no tener nada a tener de repente cinco fármacos y poder personalizar para dar la terapia correcta al paciente adecuado».
Cambio de escenario
En ese caso concreto del carcinoma de células renales, el escenario ha cambiado en apenas siete años. Si hasta entonces solamente había terapias con mucha toxicidad y escasa tasa de respuesta (6-7%), ahora ésta ha subido por encima del 30% y se ha duplicado la supervivencia libre de progresión que mide el tiempo en el que no hay fallecimiento ni crece el tumor.
El avance tiene mucho que ver con los inhibidores de la angiogénesis, un proceso que 'alimenta' el crecimiento tumoral a través de los vasos sanguíneos. Si se corta ese suministro, las células malignas pierden su sustento y frenan su dañina proliferación.
El último fármaco de esa familia anti-angiogénica, pazopanib, ha ofrecido en Orlando muy buenos resultados (54% de reducción respecto a placebo del riesgo de progresión tumoral o muerte) para respaldar su solicitud de aprobación en Estados Unidos, donde ya tiene un primer visto bueno, y en Europa.
Ahora están en marcha ensayos para compararlo directamente con otro fármaco de su misma clase, dentro de la cual se distingue por su modo específico de inhibir la angiogénesis que, según la investigadora italiana Cora Sternberg, le dan la «ventaja de ser extremadamente bien tolerado». También se estudiará su viabilidad para otros tumores.
Nueva familia
Más novedosa puede ser la aparición de una nueva familia de fármacos, los inhibidores PARP, que en su fase preliminar alientan esperanzas para tratar algunos tumores de mama especialmente complicados. Su acción consiste en impedir que las células cancerosas reparen por sí solas los daños que les produce la quimioterapia, de modo que queden debilitadas y sea más fácil su destrucción por los agentes quimioterápicos.
En Orlando se han presentado dos estudios iniciales con resultados prometedores. En uno, el fármaco BSI-201 mejoró la eficacia (retrasó la recaída y alargó la supervivencia) contra el difícilmente tratable tumor mamario «triple negativo». En el otro, el inhibidor PARP bautizado como olaparib redujo un 40% un tumor avanzado con mutaciones genéticas.
En la galería de novedades de ASCO-2009 no faltan las vacunas terapéuticas (una contra el linfoma No-Hodgkin folicular y otra contra el melanoma metastásico han ganado crédito), ni tampoco el aprovechamiento de tratamientos en otras localizaciones. Así ha sucedido con trastuzumab, una terapia biológica dirigida contra un receptor (HER2) que favorece el crecimiento tumoral y que está presente en un 25% de cánceres de mama.
El fármaco está aprobado para casos avanzados de ese tumor, y ahora se ha demostrado también eficaz (26% de reducción en el riesgo de muerte al añadirlo a la quimioterapia estándar) en pacientes de cáncer gástrico con alta presencia de HER2, que rondan el 22% del total.

http://www.hoysalud.es/articulo.php?id=451

http://www.uspharmacist.com/content/s/132/c/21532/

http://yellowtogreen.blogspot.com/2011/09/pazopanib-renal-cell-carcinoma-drugs.html

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