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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: KRAS

El oncogén más conocido es Kras. El Kras mutante se encuentra en el 20% de todos los cánceres humanos, incluido el 97% de los cánceres ductales pancreáticos, el 45% de los colorrectales y el 30% de los pulmonares. la mutación de Kras provoca reordenamientos de la cromatina en el interior de las células. Este reordenamiento hace que las células de los tejidos vuelvan a un estado de desarrollo temprano, o "similar al de las células madre", y empiecen a regenerar erróneamente "tejidos nuevos", lo que provoca la aparición de tumores.

Cromatina inducida por Kras

La remodelación de la cromatina inducida por Kras estaba mediada por un complejo proteico llamado AP-1, que se une y abre las cromatinas para reconducir el destino de la célula. El mecanismo de accesibilidad a la cromatina mediado por AP-1 parece ser un proceso común en la iniciación de tumores, incluso en el pulmón, la piel y el intestino.

Diana:KRAS

Gen que da origen a una proteína que participa en las vías de señalización celular que controlan la multiplicación, la maduración y la destrucción de las células. La forma natural inalterada del gen se llama KRAS natural. Se han encontrado formas mutadas (cambiadas) del gen KRAS en algunos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. Es posible que estos cambios estimulen la multiplicación de las células y su diseminación por el cuerpo.

***

KRAS (virus del sarcoma de rata de Kirsten) es un gen que proporciona instrucciones para fabricar una proteína llamada K-Ras, que forma parte de la vía RAS/MAPK. La proteína transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo celular. Estas señales ordenan a la célula crecer y dividirse (proliferar) o madurar y asumir funciones especializadas (diferenciarse). Se denomina KRAS porque se identificó por primera vez como oncogén vírico en el virus del sarcoma de Kirsten RAt. El oncogén identificado derivaba de un genoma celular, por lo que KRAS, cuando se encuentra en un genoma celular, se denomina protooncogén.

La proteína K-Ras es una GTPasa, una clase de enzimas que convierten el nucleótido guanosina trifosfato (GTP) en guanosina difosfato (GDP). De este modo, la proteína K-Ras actúa como un interruptor que se enciende y se apaga mediante las moléculas de GTP y GDP. Para transmitir señales, debe encenderse uniéndose a una molécula de GTP. La proteína K-Ras se apaga (inactiva) cuando convierte el GTP en GDP. Cuando la proteína se une al GDP, no transmite señales al núcleo.

El producto génico de KRAS, la proteína K-Ras, se encontró por primera vez como una GTPasa p21. Al igual que otros miembros de la subfamilia ras de GTPasas, la proteína K-Ras es un actor temprano en muchas vías de transducción de señales. K-Ras suele estar unida a las membranas celulares debido a la presencia de un grupo isopreno en su C-terminal. Existen dos productos proteicos del gen KRAS en células de mamífero que resultan del uso del exón 4 alternativo (exón 4A y 4B respectivamente): K-Ras4A y K-Ras4B. Estas proteínas tienen estructuras diferentes en su región C-terminal y utilizan mecanismos diferentes para localizarse en las membranas celulares, incluida la membrana plasmática.

Función

KRAS actúa como un interruptor molecular de encendido/apagado, utilizando la dinámica de proteínas. Una vez activado alostéricamente, recluta y activa proteínas necesarias para la propagación de factores de crecimiento, así como otros receptores de señalización celular como c-Raf y PI 3-quinasa. KRAS regula al alza el transportador de glucosa GLUT1, contribuyendo así al efecto Warburg en las células cancerosas. KRAS se une a GTP en su estado activo. También posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal del nucleótido, convirtiéndolo en GDP. Tras la conversión de GTP en GDP, KRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede incrementarse drásticamente mediante una proteína accesoria de la clase de proteínas activadoras de GTPasas (GAP), por ejemplo RasGAP. A su vez, KRAS puede unirse a proteínas de la clase de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) (como SOS1), lo que fuerza la liberación del nucleótido unido (GDP). Posteriormente, KRAS se une a GTP presente en el citosol y el GEF se libera de ras-GTP.

Otros miembros de la familia Ras son: HRAS y NRAS. Todas estas proteínas se regulan de la misma manera y parecen diferir en sus lugares de acción dentro de la célula.

https://en.wikipedia.org/wiki/KRAS

Nombre:

Sotorasib

Comercial:

Lumakras, Lumykras ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El sotorasib se muestra eficaz contra el cáncer de pulmón causado por una mutación en el gen KRAS

The New England Journal of Medicine · 15 junio 2021

El nuevo fármaco sotorasib reduce el tamaño del tumor y resulta prometedor para mejorar la supervivencia de los pacientes con tumores de pulmón causados por una mutación específica del ADN, según los resultados de un ensayo clínico global de fase 2 publicado en The New England Journal of Medicine.

El fármaco está diseñado para acabar con los efectos de la mutación, que se encuentra en alrededor del 13 por ciento de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón no microcítico.

La FDA de Estados Unidos aprobó el 28 de mayo el sotorasib como terapia dirigida a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico cuyos tumores expresan una mutación específica -llamada G12C- en el gen KRAS y que han recibido al menos una terapia previa para su cáncer.

El estudio, dirigido por investigadores de varios centros estadounidenses, se presentó en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). El fármaco está comercializado por Amgen como Lumakras.

"Se trata de un grupo de pacientes cuyos tumores han sido difíciles de tratar y para los que no disponíamos de terapias dirigidas -explica el coautor principal Ramaswamy Govindan, de la Universidad Washington en San Luis (Estados Unidos)-. El nuevo fármaco aborda una necesidad no cubierta para estos pacientes, dirigiéndose a la mutación más común que podemos perseguir. También seguimos investigando este fármaco en combinación con otros medicamentos experimentales para ver si podemos mejorar aún más las respuestas y la supervivencia".

En el estudio participaron 126 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que presentaban la mutación específica en el gen KRAS. Un único error en el ADN cambia un importante bloque de construcción de la proteína, colocando una cisteína donde debería haber una glicina. Los tumores con la mutación fabrican una versión de la proteína KRAS que está casi constantemente activa, impulsando el crecimiento del tumor. El sotorasib, tomado diariamente por vía oral, bloquea el crecimiento del tumor al atrapar la proteína KRAS en su forma inactiva.

La mayoría de los pacientes del ensayo habían sido tratados previamente con quimioterapia estándar junto con un fármaco de inmunoterapia dirigido a una proteína denominada PD-1. Para evaluar esta nueva terapia, todos los pacientes inscritos en el estudio fueron tratados con sotorasib.

El fármaco provocó al menos cierta reducción del tumor en 102 de los 126 pacientes (82 por ciento). Alrededor del 37 por ciento de los tumores de los pacientes redujeron su tamaño al menos un 30 por ciento. En cambio, las tasas de respuesta al tratamiento estándar en estos pacientes oscilan entre el 6 y el 20 por ciento.

Los tumores de 42 pacientes (34 por ciento) mostraron una respuesta parcial a la terapia, lo que significa que el tumor se redujo sustancialmente y su crecimiento se controló durante un período de tiempo; y 4 pacientes (3 por ciento) mostraron una respuesta completa que no dejó evidencia de la enfermedad. En el caso de los tumores que se redujeron, el tamaño del tumor se redujo en un 60 por ciento por término medio.

Los efectos de sotorasib duraron una media de 11 meses, y el fármaco también mostró una supervivencia libre de progresión de casi 7 meses. En cambio, los pacientes con este tipo de cáncer de pulmón que reciben la terapia estándar tienen una media de supervivencia libre de progresión de entre 2 y 4 meses. La media de supervivencia global de todos los pacientes del ensayo fue de 12,5 meses.

Alrededor del 7 por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento con sotorasib debido a los efectos secundarios graves, pero ningún efecto secundario puso en peligro la vida del paciente y ninguno paciente falleció como consecuencia del tratamiento. El fármaco causó efectos adversos lo suficientemente graves como para requerir una reducción de la dosis del fármaco en aproximadamente el 22 por ciento de los pacientes. Casi el 70 por ciento experimentó algún tipo de efecto secundario relacionado con el fármaco. Los más frecuentes fueron diarrea, fatiga, náuseas y aumento de los niveles de enzimas hepáticas, este último un indicador de daño hepático.

"Sotorasib demostró un beneficio clínicamente significativo sin ningún nuevo problema de seguridad en pacientes con esta forma específica de cáncer de pulmón con mutación KRAS -resalta Govindan-. De cara al futuro, nuestro equipo tratará de informar sobre el desarrollo de terapias combinadas con sotorasib y otros fármacos emergentes, y de determinar cuál se ajusta mejor a la mezcla de mutaciones en las células cancerosas de cada paciente".

Los investigadores están realizando actualmente un ensayo clínico de fase 3 en el que se compara la eficacia de sotorasib con docetaxel en 345 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y esta mutación específica de KRAS.

Referencia: N Engl J Med. 2021 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2103695

https://www.jano.es/noticia-el-sotorasib-se-muestra-eficaz-31373

https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2021/fda-sotorasib-kras-cancer-pulmon

El sotorasib, comercializado bajo las marcas Lumakras y Lumykras, es un medicamento anticanceroso utilizado para tratar el cáncer de pulmón no microcítico. Se dirige a una mutación específica, G12C, en la proteína K-Ras codificada por el gen KRAS, responsable de varias formas de cáncer.

Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea, dolor musculoesquelético, náuseas, fatiga, daño hepático y tos.

El sotorasib es un inhibidor de la familia de las GTPasas RAS.

Sotorasib es la primera terapia dirigida aprobada para tumores con cualquier mutación KRAS, que representa aproximadamente el 25% de las mutaciones en cánceres de pulmón de células no pequeñas. Las mutaciones KRAS G12C ocurren en aproximadamente el 13% de los pacientes con cánceres de pulmón de células no pequeñas. Sotorasib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2021, y en la Unión Europea en enero de 2022.

https://en.wikipedia.org/wiki/Sotorasib

Cánceres indicados:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

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