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Otros Antineoplásicos útiles en quimioterapia.

Categoría:

Diana:

Nombre:

Terapia Génica Antisentido

Comercial:

Estado: Experimentación

Tratamientos con base científica que actualmente están en fase de experimentación o todavía no usados en humanos.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: Medicamentos basados en ARN. Silenciamiento de genes específicos.

Un gen se transcribe a un ARN mensajero (ARNm) en el núcleo o lo que es lo mismo se expresa, tras ser procesado sale del núcleo y una vez en el citoplasma es traducido a proteína por los ribosomas. Las proteínas son las que en última instancia realizan el trabajo molecular y por tanto son las dianas de nuestros fármacos. Por ello buscamos sustancias que bloqueen o cambien su actividad, para obtener efectos terapéuticos. Pero que pasaría si cambiáramos de objetivo y pudiéramos actuar a nivel de la traducción, ese es el enfoque de los medicamentos de ARN.

Contamos con dos técnicas principalmente, la primera se basa en introducir en la célula o transfectar un pequeño ARN monocatenario y la segunda un ARN bicatenario, ambos con una secuencia específica que se empareje con el ARNm que exprese la proteína diana.


Los primeros se denominan oligonucleótidos antisentido u oligos, son secuencias de ARN sintéticas de 20 nucleótidos (nt) o menos. Entran en la célula y se unen a la hebra complementaria de ARN mensajero (ARNm) impidiendo el avance del ribosoma y por tanto la traducción de esa hebra. Luego una hidrolasa de ARN o ARNasa H degrada el ARNm. Los ARN antisentido nos sirven para bloquear o disminuir específicamente la expresión de una determinada proteína que sepamos causa alguna alteración.

Un fármacos de ARN ya lleva 11 años aprobado, en 1998 la FDA (agencia americana de comida y medicamentos) aprobó formivisen que es un oligonucleótido que bloquea la síntesis de una proteína clave de un virus llamado citomegalovirus. Se utiliza para tratar la inflamación oftalmológica causada por dicho virus, retinitis. El otro medicamento de RNA aprobado por la FDA es el pegaptanib, que es otro oligo (aptamer de estos hablaremos con mas detalle en otro post) que bloquea la actividad del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF165), se utiliza para tratar la degeneración macular de tipo exudativa, enfermedad que produce ceguera por un excesivo crecimiento de los vasos sanguíneos situados delante de la retina. En fase de estudio clínico se encuentra un oligo que reduce Apo-100, una proteína fundamental para la síntesis y transporte del “colesterol malo” destinado a pacientes con hipercolesterolemia familiar y otros muchos de este tipo.

Pero son los ARN que utilizan la máquina de interferencia de ARN, los que ofrecen un potencial terapéutico más prometedor. También son oligos pero de doble cadena, de entre 21 y 23 nt se denomina siARN (pequeños ARN de interferencia). El mecanismo celular de interferencia de ARN detecta ARNs bicatenarios en el citoplasma celular, e inicia un mecanismo sostenido de destrucción de ARN con un trozo de secuencia complementario a estos, además se lo comunica a las células circundantes. Esto es, si la maquinaria celular detecta por ejemplo, un el genoma de RNA bicatenario de un virus, se iniciará una respuesta de destrucción de esas secuencias específicamente, sin parar la maquinaria de producción de proteínas. Este mecanismo es propio de plantas y células animales y esta evolutivamente muy conservado por lo que es muy robusto.

La proteína Dicer (tajadora) se une a los ARN bicatenarios que se encuentren en el citoplasma y los trocea en segmentos de entre 21 y 26 nt. Los segmentos de entre 21 y 23 nt se unen a un complejo denominado RISC que dirige la degradación de todo ARNm complementario con la hebra de ARN unida. El sistema es un silenciador de genes muy potente y permite reprimir genes durante días. Los segmentos más grandes de 24-26 nt se utilizan para comunicar el mensaje a otras células.

Este tipo de fármacos están en fase de ensayo para probar su seguridad. Actualmente hay un fármaco siARN inhalado contra el virus sincitial respiratorio (RSV) en fase II y otros dos en desarrollo contra tumores hepáticos y para tratar el aumento del colesterol.

Los problemas principales que tienen estos fármacos es como aumentar su estabilidad sin disminuir demasiado su efectividad y como resolver la distribución a los tejidos diana. Los oligos persisten entre 14 a 30 días más que suficiente para ser válidos terapéuticamente aunque no pasan la barrera hematoencefálica (BEC), ni al corazón ni al músculo. Si se administran subcutaneamente se localizan en hígado, tejido grasos y riñón. Al tracto respiratorio y al ojo se pueden administrar directamente.

Imaginémonos un medicamento de ARN contra una secuencia del virus de la gripe (el del catarro no, que seguro que nos ayuda a eliminar toxinas) altamente conservada y esencial para la replicación del virus, su capacidad para escapar se disminuiría mucho, aunque no sé, se dejarían de vender los medicamentos ultra rentables dirigidos a paliar la sintomatología.

Hasta aquí hemos descrito los medicamentos de ARN que se utilizarían como tratamientos transitorios. Este abordaje se puede introducir en la célula como un mecanismo permanente, como terapia génica, y podría tener una enorme repercusión sobre enfermedades causadas por sobre expresión de proteínas patológicas, enfermedad de Hungtinton, alzheimer o causadas por retrovirus como el VIH por poner algunos ejemplos.

Parece ser que en este mundo de lo poco que avanza hacia adelante es la ciencia (la interferencia de ARN es ciencia básica), que además tiene la particularidad de poder ensayar con cierta seguridad antes de poner en práctica una idea. No como otras áreas, como la economía que hacen sus experimentos in vivo con toda la población mundial y sin comprobación alguna de sus métodos matemáticos, para este virus no hay ARN de interferencia.

http://flagellum.wordpress.com/2009/06/09/medicamentos-basados-en-arn-silenciamiento-de-genes-especificos/

Las moléculas antisense y su utilización

Ciencia Hoy

Recordemos que para que se sintetice una proteína se debe transcribir –o sea, copiar- la secuencia de ADN (ácido desoxirribonucleico) que especifica su composición -es decir, el gen correspondiente -en una molécula de ARN (ácido ribonucleico) denominada mensajero. Ese ARN mensajero debe ser luego 'leído’ por los ribosomas- proceso que se denomina traducción- para dar origen a la secuencia de aminoácidos que van a formar dicha proteína (véanse la figura 1 y 'Proteínas a pedido', Ciencia Hoy, 29:35, 1995).

Las moléculas de ARN están formadas por nucleótidos -unidades compuestas por un azúcar, la ribosa, un grupo fosfato y una base nitrogenada- denominados adenina (A), guanina (G), citosina (C) o uracilo (U), según la base que se halle presente (véase 'ADN: una molécula maravillosa', Ciencia Hoy, 8:26, 1990). Como la secuencia de nucleótidos del ARN mensajero determina el ordenamiento de los aminoácidos de la proteína, se dice que dicha secuencia de ARN 'tiene sentido'. Por el contrarío, una secuencia de ARN que sea la imagen especular del ARN mensajero –o sea una cadena complementaria- será una molécula 'sin sentido' o, quizás más apropiadamente, 'antisentido' (se la denomina antisense en inglés, término que hemos adoptado en este articulo, ya que es de uso universal), puesto que no lleva la información correcta para la síntesis de la proteína. Para diseñar esas moléculas antisense se aprovecha la capacidad de las bases de aparearse en forma específica: una A se une con una U y la G con la C. Así, si la secuencia 'con sentido' es, por ejemplo, AACGGUCU, la secuencia antisense será UUGCCAGA. Esta molécula, al unirse al ARN mensajero, forma un dúplex e impide su lectura por los ribosomas -y, por ende, la síntesis de la proteína-, ya que el ARN debe ser monocatenario para ser 'traducido'.

En la figura II se representa en forma esquemática la estrategia experimental que utilizó el grupo que lidera O. Podhajcer. Se hicieron crecer in vitro células de melanoma provenientes de un paciente, las cuales sintetizaban gran cantidad de la proteína SPARC (véase el recuadro 'La proteína SPARC y el cáncer'). A estas células, por medio de técnicas de biología molecular, se les introdujo una secuencia de ADN que, al copiarse, originaba una molécula antisense del ARN mensajero correspondiente a la proteína SPARC. Las células portadoras del antisense, además de producir mucho menor cantidad de SPARC, presentaron menor adhesividad, un bajo poder de invasión y, en forma concomitante, no generaron tumores en los ratones en los cuales fueron inoculadas. De esta forma se demostró, por primera vez, que la proteína SPARC tiene un papel preponderante en el poder tumorigénico de melanomas humanos, y se abrió un camino para un potencial uso terapéutico de la molécula de RNA antisense del gen SPARC.

http://www.cienciahoy.org.ar/hoy40/moleca.htm

Eficacia de la terapia génica antisentido utilizando oligonucleótidos anti K-ras y
antitelomerasa en cáncer colorrectal

S. Lledó, R. Alfonso y S. F. Aliño1

Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Clínico Universitario. Departamentos de Cirugía y 1Farmacología.
Universidad de Valencia. Valencia.

RESUMEN

Objetivo: evaluar la eficacia de oligonucleótidos anti k-ras y antitelomerasa para detener el crecimiento tumoral en el cáncer colorrectal.
Material y métodos: se ha empleado una línea celular establecida de cáncer colorrectal humano (SW 480, ATTC®). Los oligodesoxirribonucleótidos (ODN) utilizados en el presente trabajo presentan modificación fosforotioato con el fin de mejorar su estabilidad en presencia de fluidos biológicos. Hemos utilizado un ODN antitelomerasa (Telp5), y dos ODN anti k-ras (AS-KRAS e ISIS). AS-KRAS actúa en el exón 1 e ISIS actúa a nivel de la unidad terminal de transcripción 5' del oncogen k-ras. Telp5 se une a la subunidad hTR de la telomerasa. Se han aplicado en concentraciones 1, 5, 10 y 20 micromolar, midiendo la viabilidad celular a las 48 y 72 horas de tratamiento. El análisis estadístico y el diseño de los gráficos se han realizado mediante el programa "Analyzing Data with GraphPad Prism-1999". GraphPad Sofware Inc., San Diego CA®. Para el tratamiento estadístico se ha utilizado el test t de Student.
Resultados: la dosis mínima (1 µM) no fue efectiva ni a 48 ni a 72 horas postratamiento. Con la dosis máxima (20 µM durante 48 horas) y utilizando la combinación de AS-KRAS y Telp5 obtuvimos una reducción de la viabilidad celular del 99,67%. El resto de resultados fueron intermedios, dependiendo del tipo de oligonucleótido empleado, la dosis y el tiempo de exposición.
Conclusiones: los oligonucleótidos antisentido probados detienen el crecimiento celular en el cáncer colorrectal, siendo la respuesta más eficaz la combinación de ambos y aumentando dicha eficacia con mayor dosis y tiempo de exposición.

Palabras clave: Cáncer colorrectal. Oligonucleótidos. Oncogén k-ras. Telomerasa. Terapia antisentido.



INTRODUCCIÓN

La supervivencia del cáncer colorrectal (CCR) tras la cirugía considerada curativa está marcada por el desarrollo de recidivas locales y a distancia. En resecciones curativas la supervivencia a 5 años varía del 40 al 80% en función de la tasa de recidiva local (1). Con un control local de la enfermedad del 100% las muertes por cáncer serán de un 17%; con un control local del 80% ocurrirán un 31% de muertes (2). Estas recidivas pueden deberse a diseminación de células tumorales durante el proceso quirúrgico (3,4).

El oncogén K-ras se encuentra activado aproximadamente en el 70% de los cánceres colorrectales humanos (5). Esto es responsable, en parte, del crecimiento incontrolado de las células de CCR (6). Asimismo, su activación se correlaciona con la sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), implicado en fenómenos angiogénicos (7).

El ADN telomérico se acorta con cada división celular. En las células normales, se van acortando con cada replicación del ADN, con lo cual los cromosomas se vuelven inestables, las células son incapaces de dividirse y mueren.

Sin embargo, más del 90% de las células cancerosas presentan una actividad telomerasa elevada, lo cual contribuye al crecimiento sin control de las células transformadas (8). La actividad telomerasa se encuentra aumentada en 90-100% de los cánceres colorrectales humanos (9,10). Este hecho se ha propuesto como una vía de desarrollo tumoral alternativa (11).

Las técnicas antisentido para terapia génica consisten en el bloqueo de la expresión de un gen utilizando un oligonucleótido complementario de la secuencia del gen que se desea bloquear (12). El nucleótido antisentido puede sintetizarse químicamente y la forma más simple es generar un pequeño fragmento de DNA, un oligodeoxirribonucleótido. Las secuencias antisentido se diseñan de forma que reconozcan e hibriden con secuencias específicas presentes en el ARNm, de manera que los híbridos de doble cadena generados no pueden ser traducidos por el ribosoma para generar la proteína correspondiente al ARNm y la traducción de la proteína no se llevará a cabo.

En el presente trabajo, los oligodesoxirribonucleótidos antisentido (ODN-AS) han sido diseñados para interferir sobre los genes humanos K-ras y telomerasa (subunidad hTERT). Nuestro propósito ha sido estudiar la inhibición del crecimiento que provocan en una línea celular de cáncer colorrectal in vitro.

***

DISCUSIÓN

En el presente trabajo se ha estudiado el efecto de la terapia con oligonucleótidos antisentido contra el oncogén K-ras y el gen de la telomerasa, sobre la viabilidad de una línea celular humana (SW480), derivada de un adenocarcinoma de colon. Los resultados ponen de manifiesto que el tratamiento independiente con cada uno de los ODN-AS es capaz de ejercer efectos inhibidores parciales (50%, aproximadamente) sobre la proliferación celular. Sin embargo, el tratamiento conjunto con ODNs contra K-ras y telomerasa ejercen una importante sinergia que conduce a la pérdida completa de la viabilidad (> 99,5%) de las células tumorales.

Los estudios de citotoxicidad in vitro, tienen gran importancia en el desarrollo de nuevos agentes biológicos con actividad citotóxica, preferentemente si los procedimientos tienen elevada sensibilidad y evitan la utilización de los protocolos convencionales basados en la liberación de isótopos radiactivos (comúnmente 51Cr), previamente incorporados a las células. En el presente trabajo hemos utilizado un test de citoxicidad por fluorimetría en microplacas, basado en la utilización del fluorocromo calceína, cuya fluorescencia ha sido apantallada mediante la modificación química de la molécula y cuya capacidad fluorescente puede ser recuperada por metabolización activa intracelular, lo cual sólo puede ser llevado a cabo en las células vivas.

Los estudios de citotoxicidad mediante fluorimetría indican que todos los ODN-AS utilizados ejercen significativas reducciones de la viabilidad celular. No obstante, existen diferencias relevantes en cuanto a su eficacia. En relación con los ODN-AS dirigidos contra el oncogén K-ras, debemos señalar que el ISIS, diseñado para actuar sobre el extremo 5'-terminal del RNAm, mostró efectos inhibidores del 30% sobre la viabilidad celular y en las mismas condiciones, el ODN-AS diseñado por nuestro grupo para actuar sobre el exón-1 (AS-KRAS), mostró una actividad inhibidora superior (55%). En ambos casos, el efecto observado parece ser máximo, ya que se alcanza incubando las células durante 72 h con concentraciones 5 µM ODN y no aumenta con concentraciones superiores. Si comparamos los resultados obtenidos con los de otros grupos, se ha descrito reducción de la viabilidad en un 20% bloqueando k-ras mediante ODNs vehiculizados por lípido catiónico a las 48 horas (17). El estudio de Guan Chen y cols. (14), informa de una inhibición de la proliferación celular del 70% tras 72 horas de tratamiento con ODN anti k-ras. En este mismo estudio se utilizó el ISIS 6957, que produjo una inhibición del crecimiento de sólo el 26% con 400 nM tras 72 h de tratamiento. Este estudio utilizó como diana fibroblastos de pulmón humano, y células de cáncer vesical, por lo que los resultados no son totalmente comparables con los nuestros al ser diferente el tipo celular.

Los efectos sobre la viabilidad celular de los ODN-AS frente a la telomerasa pone de manifiesto que estos fueron similares en potencia y eficacia al ODN anti K-ras diseñado en nuestro laboratorio y de igual modo, las dosis de 5 y 10 µM mostraron similares efectos inhibidores sobre la viabilidad, sugiriendo que estas dosis deben representar la eficacia máxima específica del ODN antisentido.

Otros estudios (18-21) demuestran la posibilidad de bloquear la telomerasa, con ODN fosforotioato. El estudio de Herbert (22) demostró inhibición de la actividad telomerasa al 50% con dosis 1 nanomolar vehiculizada por lípidos, o concentraciones micromolar sin lípido. Este estudio actúa también contra la subunidad hTR, pero de nuevo los resultados no son comparables por tratarse de células epiteliales de mama. En el trabajo publicado por Elayadi y cols. (23), se describe tratamiento con ODN fosforotioato antitelomerasa en una línea de linfocitos T tipo Jurkat (leucemia). Tras 36 horas de tratamiento a concentración 0,25 mM la actividad celular decreció en 27%. Con 2 mM la reducción fue del 65%. El tratamiento se realizó en presencia de una sustancia lipídica (lipofectamina). Recientemente, el grupo de Wong (24), ha utilizado ODNs contra la subunidad hTR aplicados a CCR, obteniéndose resultados variados en función del tipo de línea celular utilizada (12-37%).

Los resultados derivados de los estudios con los ODN antisentido frente al oncogén K-ras y telomerasa indican que los ODN-AS diseñados por nosotros se encuadran entre los de mayor eficacia descritos en la literatura. Además, el ODN AS-KRAS actúa antes en el tiempo que el Telp5, lo cual podría explicarse por las diferentes vías de actuación de cada uno. Sin embargo, la observación más relevante es que la administración conjunta de ambos tipos de ODN-AS genera un efecto sinérgico muy manifiesto que conduce a una inhibición completa (> 99,5%) de la viabilidad celular, lo cual abre una vía muy sugerente en el desarrollo de nuevas estrategias de terapia antisentido, sobre todo considerando que los éxitos alcanzados podrían ser mejorados utilizando vectores de transferencia y por tanto, junto con las ventajas de la mejora de la eficacia de la transferencia celular de los ODN y la reducción de las dosis necesarias para alcanzar el efecto terapéutico, se suma la ventaja de poder entregar de forma simultánea una mezcla de diferentes ODN a la misma célula. Por otro lado, nuestros resultados se han expresado en función de la capacidad de los ODN-AS para inhibir la viabilidad celular, lo cual es una buena aproximación al efecto de la terapia antisentido, pero sería interesante en próximos experimentos cuantificar la expresión de telomerasa y k-ras así como de sus proteínas derivadas tras el tratamiento.

En resumen, la terapia génica utilizando oligonucleótidos antisentido ha demostrado ser eficaz en nuestra experiencia, principalmente gracias a la sinergia observada con el tratamiento combinado, lo cual debe inhibir los mecanismos de expresión de los dos genes estudiados (K-ras y telomerasa), ambos implicados en la inhibición de la viabilidad celular del CCR. Queda por determinar la aplicabilidad, uso y efectos secundarios en modelos in vivo. Serán necesarios estudios futuros para evaluar la eficacia terapéutica de estos ODN-AS y/o su combinación utilizando vectores de transferencia, así como esclarecer su potencial utilidad clínica.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1130-01082005000700002&script=sci_arttext&tlng=es

Antisense RNA

Antisense RNA is a single-stranded RNA that is complementary to a messenger RNA (mRNA) strand transcribed within a cell. Antisense RNA may be introduced into a cell to inhibit translation of a complementary mRNA by base pairing to it and physically obstructing the translation machinery.[1] This effect is therefore stoichiometric. An example of naturally occurring mRNA antisense mechanism is the hok/sok system of the E. coli R1 plasmid. Antisense RNA has long been thought of as a promising technique for disease therapy; the only such case to have reached the market is the drug fomivirsen. One commentator has characterized antisense RNA as one of "dozens of technologies that are gorgeous in concept, but exasperating in [commercialization]".[2] Generally, antisense RNA still lack effective design, biological activity, and efficient route of administration.[3]

Historically, the effects of antisense RNA have often been confused with the effects of RNA interference (RNAi), a related process in which double-stranded RNA fragments called small interfering RNAs trigger catalytically mediated gene silencing, most typically by targeting the RNA-induced silencing complex (RISC) to bind to and degrade the mRNA. Attempts to genetically engineer transgenic plants to express antisense RNA instead activate the RNAi pathway, although the processes result in differing magnitudes of the same downstream effect, gene silencing. Well-known examples include the Flavr Savr tomato and two cultivars of ringspot-resistant papaya.[4][5]

Transcription of longer cis-antisense transcripts is a common phenomenon in the mammalian transcriptome.[6] Although the function of some cases have been described, such as the Zeb2/Sip1 antisense RNA, no general function has been elucidated. In the case of Zeb2/Sip1,[7] the antisense noncoding RNA is opposite the 5' splice site of an intron in the 5'UTR of the Zeb2 mRNA. Expression of the antisense ncRNA prevents splicing of an intron that contains a ribosome entry site necessary for efficient expression of the Zeb2 protein. Transcription of long antisense ncRNAs is often concordant with the associated protein-coding gene,[8] but more detailed studies have revealed that the relative expression patterns of the mRNA and antisense ncRNA are complex.[9][10]

http://en.wikipedia.org/wiki/Antisense_RNA


Antisense therapy is a form of treatment for genetic disorders or infections. When the genetic sequence of a particular gene is known to be causative of a particular disease, it is possible to synthesize a strand of nucleic acid (DNA, RNA or a chemical analogue) that will bind to the messenger RNA (mRNA) produced by that gene and inactivate it, effectively turning that gene "off". This is because mRNA has to be single stranded for it to be translated. Alternatively, the strand might be targeted to bind a splicing site on pre-mRNA and modify the exon content of an mRNA.[1]

This synthesized nucleic acid is termed an "anti-sense" oligonucleotide because its base sequence is complementary to the gene's messenger RNA (mRNA), which is called the "sense" sequence (so that a sense segment of mRNA " 5'-AAGGUC-3' " would be blocked by the anti-sense mRNA segment " 3'-UUCCAG-5' ").

Antisense drugs are being researched to treat cancers (including lung cancer, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma, malignant glioma and malignant melanoma), diabetes, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Duchenne muscular dystrophy and diseases such as asthma and arthritis with an inflammatory component. Most potential therapies have not yet produced significant clinical results, though one antisense drug, fomivirsen (marketed as Vitravene), has been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for cytomegalovirus retinitis.

Cancer

Also in 2006, German physicians reported on a dose-escalation study for the compound AP 12009 (a phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotide specific for the mRNA of human transforming growth factor TGF-beta2) in patients with high grade gliomas. At the time of the report, the median overall survival had not been obtained and the authors hinted at a potential cure.[5]

http://en.wikipedia.org/wiki/Antisense_therapy#Cancer

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/A/AntisenseRNA.html

http://www.alsa.org/research/about-als-research/rna-therapy.html

Una variante de la terapia génica es la terapia antisentido que consistiría en la producción de cortos segmentos monocatenarios de ADN que complementarían y anularían los ARN mensajeros mutantes, para que no se produjeran proteínas anómalas y potencialmente dañinas.

El principal problema con el que se ha enfrentado hasta ahora la terapia génica es la inexistencia de un vector ideal y universal. Los ensayos más prometedores parecen apuntar hacia diferentes tipos de virus. Los retrovirus, por ejemplo, introducen sus genes en los cromosomas de las células que invaden de forma permanente, pero carecen de especificidad (infectan muchos tipos de células). Además, los genes se integran en lugares impredecibles de los cromosomas, por lo que podrían ser destruidos genes importantes del enfermo (existiría incluso el riesgo de aparición de tumores). Los adenovirus infectan las células con gran facilidad, y tienden a producir altos niveles de la proteína deseada, pero al no integrar sus genes en los cromosomas, el efecto deseado es temporal, ya que el ADN insertado suele ser destruido al cabo de un tiempo. Otros vectores sobre los que se trabaja son los liposomas (diminutas bolas de lípidos), complejos de ADN-proteína o inyección directa de ADN.

http://iesbinef.educa.aragon.es/departam/webinsti/bach/bio/enzim/geng.htm

Cáncer de colon
Cáncer de recto
Melanoma

Vídeo:

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